卒中茶後 腦卒中抗細胞凋亡治療的有和無
腦卒中是血管性疾病，是因為管道堵塞或者管道破裂導致缺血缺氧等原因造成的腦組織損傷，甚至死亡。雖然說腦卒中的病變主要在腦血管，顱外血管，甚至心臟血栓脫落，也會堵塞腦血管造成腦卒中。
因為腦血管之間有廣泛的小血管連接，稱為側枝循環，所以腦血管堵塞之後腦組織病變的程度因人而異，各不相同的。
腦血管堵塞的最深部，因為腦血管和側枝循環全部關閉，停血斷氣，腦組織視死如歸，一去不復返，稱為腦梗死核心區或者腦組織「壞死-Necrosis」（上圖）。
腦梗死核心區外邊的腦組織，仍然有部分血供，腦組織半死不活，沒有功能，被稱為腦缺血「半暗帶-Penumbra」（上圖），想像是蠟燭光環外邊半明半暗的區域。
腦缺血半暗帶之外的腦組織，血供仍然下降，但是腦組織並沒有死亡，屬於好死不如賴活著，稱為「半缺血區-Oligemia」，半缺血區的腦組織功能應該也會出現異常。
腦缺血半暗帶和半缺血區中的腦細胞也出現死亡現象，很多時候表現為「細胞凋亡-Apoptosis」。所謂的細胞凋亡是指細胞需要時間來生產導致死亡的蛋白質，需要時間來激活死亡的程序。因此，這個時間程序可以被影響甚至被干預而中斷死亡的過程。
現在的腦卒中理論是，至少在腦缺血的半暗帶中，隨著時間的延長，如果血供進一步惡化，不僅僅會出現更多的細胞凋亡，也會出現不可逆的細胞壞死。
提問：腦卒中之後神經細胞真的出現凋亡嗎？細胞凋亡影響腦卒中的病理生理進程嗎？抑制細胞凋亡真的可以減少腦梗死，改善腦卒中病人的預後嗎？
第一個報導腦卒中後腦細胞凋亡的大概是美國藥理學家Matthew D.Linnik，1993年他在《腦卒中-Stroke》雜誌上發表了大鼠永久性局部腦缺血模型中觀察到的腦細胞凋亡現象，題目是「大鼠局部腦缺血程序性細胞死亡的證據–Evidence Supporting aRole for Programmed Cell Death in Focal Cerebral Ischemia in Rats」（上圖上）。
與細胞壞死出現細胞膜的降解不同，細胞凋亡需要蛋白質合成和DNA片段化。因此，Linnik使用蛋白合成抑制劑Cycloheximide來阻止腦卒中後細胞凋亡的發生。
十二隻自發性高血壓大鼠被分為兩組，一組用蛋白合成抑制劑Cycloheximide治療，另一組為對照。手術閉塞右側頸總動脈和右側大腦中動脈，24小時之後，觀察腦梗死體積，蛋白質合成以及DNA片段化。
Linnik等人發現實驗性腦缺血導致腦梗死併發DNA片段化降解。蛋白質合成抑制劑Cycloheximide減少了70%的腦皮層蛋白質合成，減少了腦梗死體積（上圖下），提示蛋白合成參與了腦細胞的死亡。
文章的結論是缺血性腦細胞死亡出現DNA片段化降解，新蛋白合成參與缺血性腦細胞的死亡。因此，腦卒中時出現了腦細胞的凋亡，抑制細胞凋亡減少了腦梗死。
由此，這篇按照現在的標準根本不可能發表的超級小文章，在歷史上第一次揭示了腦缺血之後，神經組織出現細胞凋亡樣改變。
同時，Linnik等人在歷史上第一次指出，針對腦細胞凋亡的腦卒中治療新戰略。
兩年後，還是在《腦卒中》雜誌上Linnik又發表了用病毒攜帶bcl-2基因抑制局部腦缺血神經元死亡的文章-Expression of bcl-2 from aDefective Herpes Simplex Virus-1 Vector limits Neuronal Death in Focal Cerebral Ischemia。這種針對細胞凋亡分子傳導過程的選擇性治療，比蛋白質合成抑制劑又邁進了一大步。
在手術製造右側頸總動脈和右側大腦中動脈閉塞24小時之前，攜帶bcl-2基因的皰疹病毒被打入腦皮層，手術24小時之後觀察腦梗死。
Linnik等人發現打入bcl-2基因減少了腦缺血後的腦梗死。
這項簡單的實驗顯示了兩個重要的觀察。一是選擇性的干預腦細胞凋亡分子傳導過程有神經保護作用。另外病毒攜帶基因可以用來治療腦卒中，甚至其他的神經系統疾病。
同年，在《分子腦研究-Molecular Brain Research》上Linnik再次報導了大鼠腦缺血後腦皮質出現的凋亡性DNA片段化-Apoptotic DNA Fragmentation in the Rat Cerebral Cortex induced by Permanent Middle Cerebral Artery Occlusion（上圖上，上圖左下：正常細胞，右下：凋亡細胞）。同時在媒體採訪時，Linnik推測細胞凋亡，也就是細胞自殺，很可能是一種防止細胞變性成為腫瘤的內在保護功能。
一年後，1996年，Linnik在《康復神經內科和神經科學-Restor Neurol Neuroscience》雜誌上總結了細胞凋亡在急性神經系統病變中的作用，他提出腦卒中細胞凋亡的證據可以分為三類，生化性的，分子性的和藥理性的。
其中，生化性的特徵是溶酶體酶和蛋白酶的激活，溶酶體酶導致DNA片段化，主要出現在腦缺血半暗帶。分子性的特徵主要是抗細胞凋亡的bcl-2基因。藥理性的特徵則是抑制新蛋白質合成，減少細胞凋亡。
文章似乎主要是總結了Linnik自己的觀察，「幾回生，幾回死。生死悠悠無定止」。
「細胞凋亡-Apoptosis」一詞來自古希臘語，其中Apo意思為分離，ptosis是描述飄落現象，如秋季黃葉飄零或者春季花瓣墜落。
用凋亡來描述死亡，真的是落花有意，流水無情。
在凋亡出現之前，「程序性細胞死亡-Programmed Cell Death」一詞出現在1964年，描述一種消除不需要細胞的生理現象。
1972年澳大利亞的病理學者John F.R.Kerr（上圖左）和蘇格蘭的病理學家Andrew H.Wyllie（上圖中）和Alastair R.Currie（上圖右）「創造了」凋亡一詞，用來描述自然發生的細胞自殺現象，以區別細胞受到損傷而死亡的壞死現象。
據說使用古希臘語凋亡一詞是由蘇格蘭Aberdeen大學希臘語專家James Cormack所建議的。後來凋亡逐漸取代了程序性細胞死亡一詞。
幾位希臘學者在2008年回顧了細胞凋亡的歷史，他們說，第一個使用凋亡一詞的是古希臘的「希波克拉底-Hippocrates」（公元前460-370，見希波克拉底一章）。據說，希波克拉底使用凋亡來描述骨折後組織壞疽的現象，而且他使用了一模一樣的「凋亡-Apoptosis」一詞。由此來看，1972年John Kerr在2500年之後，只是再次創造性的使用了同一個凋亡。
有人甚至在19世紀出版的西班牙醫學字典中找到了「凋亡-Apoptosis」一詞。
第一個觀察並且描述了神經細胞正在死亡的是德國的科學家August Carl Vogt（1817-1895，上圖左）在1842年報導的。
1860年，德國的病理學家Rudolf Virchow（1821-1902，見Virchow一章，上圖左二）描述了兩種細胞死亡方式：「壞死-Necrosis」和「壞死-Necrobiosis」，其中Necrobiosis類似現在的凋亡。
Virchow的學生Julius Cohnheim（1839-1884，見Cohnheim一章，上圖左三）1889年首先使用了「凝血壞死-Coagulation Necrosis」一詞來描述缺血後的組織改變，而Walther Flemming（1843-1905，上圖右）在1885年就直接描述了機械或者化學損傷造成的細胞凋亡現象。
後來人們認識到細胞壞死時出現細胞漿的離子梯度異常，線粒體失去功能，溶酶體酶被激活，細胞腫脹和細胞膜降解。細胞似乎是肢體殘破，粉身碎骨，導致周圍環境血肉模糊。
相反，當細胞凋亡時，核酸內切酶激活，切割DNA，出現DNA片段化，DNA降解後細胞漿收縮，而細胞膜卻完整。細胞好像是從容赴義，死有尊嚴，甚至死後不造成環境污染。
在Linnik之前，人們已經認識到細胞凋亡是神經系統發育的正常現象。在胎兒中，一半的神經元因為缺乏生長因素會出現細胞凋亡，有點類似用進廢退的現象，在發育中機體利用細胞凋亡來清除不需要的神經細胞。
1991到1992年，有人已經發現穀氨酸可以誘發神經元的DNA切割，而抑制蛋白質合成可以減少神經元的死亡。
上述的觀察為Linnik打下了科學的基礎，使他第一個想到細胞凋亡是否出現在腦卒中之後，抑制蛋白質合成是否可能減少細胞凋亡，導致減少腦梗死。
其實在1993年，與Linnik第一篇文章發表的同一年，日本學者Teiji Tominaga等人在《腦研究-Brain Research》雜誌上，使用與Linnik一樣的腦缺血動物模型，報導了腦缺血後腦組織出現DNA片段化。但是文章的重點似乎是研究DNA的改變，而不是腦卒中。
1995年，臺灣出生的美國神經內科學者許重義-Cheng Y.Hsu（上圖左）在《神經創傷-J Neurotrauma》雜誌上，討論了神經元凋亡的分子機制和在腦缺血損傷中的作用-Neuronal Apoptosis:Current Understanding of Molecular Mechanisms and Potential Role in Ischemic Brain Injury。許重義與當時的其他學者一樣，認為細胞凋亡的理念為治療腦卒中開闢出一個新的方向。
同年，美國的Michael Chopp（上圖中）團隊在《腦卒中》雜誌上發表大鼠短暫性局部腦缺血10到120分鐘出現DNA片段化。24只大鼠分為六組，用線栓模型，48小時以後觀察DNA片段化和腦梗死。
Chopp團隊發現，大腦中動脈堵塞10分鐘之後腦細胞開始出現DNA的片段化，隨時間延長而加重，同時出現細胞凋亡和細胞壞死的交叉現象，提示損傷程度輕時以細胞凋亡為主，損傷加重後以細胞壞死為主。
1996年幾位腦卒中大師包括Michael Chopp，香港出生的美國腦卒中學者Pak H.Chan（上圖右）和許重義等人在《腦卒中》雜誌上發表了美國國立衛生院神經疾病和腦卒中研究所有關DNA損傷和修復研討會的工作報告-DNA Damage and Repair in Central Nervous System Injury:National Institute of Neurological Disorders and Stroke Workshop Summary。
從1993年Linnik發表了腦卒中之後出現細胞凋亡的現象，到1995年美國國立衛生院的研討會，兩年時間就把細胞凋亡推到了腦卒中研究史無前例的高度。
「生當作人傑，死亦為鬼雄」，腦卒中細胞凋亡的研究受到強烈的推薦，隨後出現大量的文章，填補了各種空白。
腦細胞凋亡理念帶來的正面影響是腦卒中研究進一步進入分子階段，而負面影響是細胞凋亡並不是腦卒中的本質，而只是腦血管閉塞後所發生的一種腦細胞死亡現象。針對細胞凋亡的治療不是雪中送炭，更像是錦上添花，甚至可能是畫蛇添足。因為細胞凋亡是細胞的一種內在的保護機制，利用細胞凋亡的形式來清除死亡或者即將死亡的細胞，減少因細胞壞死而出現的炎症反應，並且預防可能會發生的DNA受損細胞本質改變而成為腫瘤細胞。
1996年，一直在大力推廣神經保護治療腦卒中的韓裔美國神經內科學者Dennis W.Choi開始關注腦卒中後的神經細胞凋亡，他迅速準確地把抗凋亡歸類於神經保護的範疇。
儘管疑問很多，當時的實驗條件難以區分腦細胞壞死和腦細胞凋亡，Choi還是堅信腦缺血缺氧會導致腦細胞凋亡。
可以說，發現和承認腦卒中細胞凋亡是一個重大的戰略突破。
一是從1984年開始的神經保護戰略，在基礎動物試驗研究上反覆顯示神威，在臨床實驗上卻屢戰屢敗。
二是在1993年之前，人們認為腦缺血缺氧的細胞死亡就是壞死，是無程序和不可逆的過程。如果缺血腦組織出現細胞凋亡，腦細胞可以掙紮著多存活一段時間，就給了人們新的希望，通過干預腦細胞凋亡的過程，可以維護和延長神經元的生存。
因此，細胞凋亡成為神經保護的重大理論突破和新的治療方向。更有意思的是神經保護的多種環節，似乎都與細胞凋亡相關。
尤其是1996年Choi團隊在《腦血流與代謝-JCBFM》雜誌上報導，90分鐘堵塞右側大腦中動脈導致6小時之後出現腦梗死，24小時梗死灶固定。然而30分鐘堵塞右側大腦中動脈，腦梗死三天之後才開始出現，兩個星期後穩定，最後腦梗死灶體積與90分鐘組相同。遲發性腦梗死同時出現TUNEL陽性神經元和DNA片段化。蛋白質合成抑制劑Cycloheximide減少了腦梗死（上圖）。
然而，這種遲發性的細胞凋亡現象，居然在腦血管半個小時就再通之後，導致幾天後居然出現腦梗死，不知道這種結果是否能夠被其他人重複？至少在腦卒中病人身上極為罕見。
現在來看，上述的Choi 1996年文章間接地描述了晚通的理論基礎：輕度慢性腦卒中，出現緩慢的腦細胞凋亡改變。晚期開通血管，恢復血流，可能會挽救凋亡的神經元，改善神經功能。
1998年，許重義主編了《缺血性腦卒中，從基礎機理到新藥開發-Ischemic Stroke:from Basic Mechanisms to New Drug Development》一本，邀請了多位腦卒中研究大師撰寫章節。
其中Dennis Choi（上圖左）寫了穀氨酸受體，Pak Chan寫了自由基，Michael Moskowitz寫了一氧化氮，Michael Chopp寫了炎症，Myron Ginsberg寫了溫度，Justin Zivin（1946-2018，見Zivin一章）寫了藥物開發，Marc Fisher寫了神經影像，而Matthew Linnik寫了該書的第六章「腦卒中之後的細胞凋亡」。
從1993年發現腦卒中細胞凋亡到1998年，五年間細胞凋亡就走進了腦卒中的教科書，成為腦卒中研究的最熱點之一。
美國邁阿密大學神經內科學者Myron Ginsberg（上圖中）稱細胞凋亡是腦缺血的新語言-The New Language of Cerebral Ischemia。那時人們的認識是抗細胞凋亡可以減少腦梗死，似乎無人關注是否需要開通堵塞的腦血管了。
到了2000年，英國的Alastair M.Buchan（上圖右）在《神經創傷》雜誌上發文，似乎提問實驗性腦卒中的細胞凋亡到底是事實還是時髦-Apoptosis after Experimental Stroke:Fact or Fashion？
Buchan在文章中結論，缺血性腦細胞死亡，既不是壞死，也不是凋亡，而是一個壞死和凋亡的混合體，因損傷的程度，可使用的能量和蛋白質的合成而不斷發生改變。甚至腦細胞可以死的像壞死，卻經歷了內在的凋亡過程。
可以看出，人們開始更客觀地，更準確地看待腦卒中細胞死亡的方式，好像是「人生自古誰無死，留取丹心照汗青」，要死的其所。
其實細胞凋亡的研究在20世紀初就開始了。先是一幫研究蟲子的人發現這些蟲子有「程序性的細胞死亡現象-Programmed Cell Death」。
人們認識到細胞就像人一樣，有時候在不同的特殊條件刺激下，需要通過自殺來解決問題，好像是一種意外現象-Incidental，也像是對缺乏食物的一種選擇。
人們並沒有把細胞凋亡與疾病聯繫在一起，而研究凋亡，只是想瞭解細胞的死亡現象和內含的意義。甚至1972年John Kerr再次提出凋亡一詞，也並沒有引起太大的關注，更談不上什麼轟動。
1977年英國的神經外科醫生Lindsay Symon（見腦缺血半暗帶一章）提出「腦卒中半暗帶-Penumbra「的概念，同樣，也沒有引起什麼反響。
但是，1995年，當Chopp團隊發現細胞凋亡的現象出現在腦卒中半暗帶裡，而且與半暗帶的生存相關，立即激發了全世界研究腦卒中細胞凋亡的熱情浪潮（上圖）。
忽然間，細胞凋亡成為人們想像中攻克腦卒中的大門，如果真的能夠用藥物維護腦細胞不死亡，那麼我們就不需要擔心腦卒中引起的腦梗死和功能異常了。人們感覺腦卒中研究的天變得明亮了。
從1993年到現在已經近三十年了，PubMed上已經有了6000多篇研究腦卒中細胞凋亡的文章。
我的研究團隊也趕了時髦，在1999年率先報導蛛網膜下腔出血之後，出現腦血管內皮細胞的細胞凋亡現象，可能與蛛網膜下腔出血早期腦損傷有關。
中文把Apoptosis翻譯為凋亡，不知道是誰翻譯的。凋亡相對於壞死，準確而又有文學性，但是似乎並不能完全反映腦細胞生死之間的狀態。
凋亡的中文意思是大量減少，如《陳書．世祖紀》所述：「自喪亂以來，十有餘載，編戶凋亡，萬不遺一，中原氓庶，蓋雲無幾」。在腦卒中時，如果缺血半暗帶區域很大，又隨時間而逐漸壞死，倒是有凋亡的意思。
可能細胞凋亡的含義更像是凋零，指花草凋謝零落，事物衰減，人老身殘，半生半死，但不是大面積的死亡，與古希臘秋風落葉的含義更相近。
凋零首先出自《素問．五常政大論》：「秋氣勁切，甚則肅殺，清氣大至，草木凋零，邪乃傷肝。」聽起來凋零介乎於生死之間，有「野火燒不盡，春風吹又生」的感覺。
唐人白居易在《代夢得吟》中描述，「後來變化三分貴，同輩凋零太半無。」，也強調凋零就是一個個慢慢死亡的意思。
同理，唐人唐竇叔向《夏夜宿表兄話舊》也說「去日兒童皆長大，昔年親友半凋零。明朝又是孤舟別，愁見河橋酒幔青」（上圖），也是見一面就少一面的含義。
所以，對於腦卒中來說，凋亡一詞似乎並不恰當。凋亡太淒慘了，給人一派秋風蕭瑟，屍骨纍纍的感覺，只提示死亡而沒有顯示生存的可能。
在腦梗死中凋亡其實是一個褒義詞，意思是好於壞死，甚至可能會起死回生。對腦細胞來說，凋亡是緩慢的，有代價的，有步驟的，慢慢地走向死亡，細胞留戀生命，不想離世，期待能夠在死亡的過程中出現意外，甚至重新回到正常狀態。
一句話，凋亡中的腦細胞同時含有一枚免死金牌。
近年來，又出現了多種形式的細胞自殺死亡，引起了一些關注。應該說原則上與Buchan 2000年文章的觀點相同，既腦卒中後細胞死亡的形式，是壞死還是凋亡，還是其他形式的死亡（上圖），根據各種環境條件可能會出現不同的改變。
有人認為，在細胞壞死和細胞凋亡之間還有一種細胞死亡的中間形式，稱為「壞死性凋亡-Necroptosis」（上圖），細胞似乎是以凋亡開始，以壞死告終，其調節機制與壞死和凋亡都有不同。
另一個研究熱點是腦卒中出現的「自噬現象-Autophagy」（上圖），而且是黑白兩道通吃，有時有益，有時有害，機理可能與溶酶體相關。
於是，除了被殺的細胞壞死之外，三種主要的細胞自殺形式是凋亡，壞死性凋亡和自噬（上圖）。
人類的自殺形式是多樣化的，除了上吊、跳樓、服毒之外，人們還創造了其他形式的自殺，比如臥軌、溺水、槍擊等等。
與人類自殺一樣，細胞的自殺也可以有各種形式。其中一種細胞自殺的形式是「鐵死亡-Ferroptosis」（上圖），顧名思義，與細胞中的鐵相關，不知道是否與蛛網膜下腔出血和腦出血關係更大。
另一種自殺方式被稱為「帕塔納托斯-PARThanatos」（上圖），古希臘語Thanatos的意思是死亡之神，不知道神也會死，還是死後稱神，真的是「神亡」了。PARThanatos與聚ADP核糖和線粒體的凋亡誘發因子有關。
再一種細胞自殺的形式被稱為「焦亡-Pyroptosis」（上圖），細胞出現腫脹，並且釋放細胞內含器官，誘發炎症，聽起來像是細胞壞死。
又一種自殺行為被稱為「線粒體自噬-Mitophagy」，與線粒體降解有關。
缺血性腦卒中的本質是血管堵塞，治療的核心也就是開通血管，重建血供。
細胞不同的死亡方式與血管堵塞的程度，側枝循環的條件和多種其他因素都有關係。在臨床上無法確立病人腦缺血後細胞以什麼形式死亡的前提下，選擇性的針對不同死亡方式的治療，在理論上意義不大，在現實中難以實施。
細胞凋亡的出現改變了腦卒中的治療戰略，我們對腦卒中後腦細胞死亡的形式更清楚了，機理更豐富了，同時找到了許多可能的實驗治療手段。同時，研究細胞凋亡也掩蓋了開通堵塞腦血管的必要性，為臨床腦卒中的治療挖出了一個坑。
甚至到了2010年，人們仍然錯誤地認為，腦卒中之後，單純抑制細胞凋亡可以保護神經元。因此，各種針對細胞凋亡的試驗治療紛紛出籠，進入五花八門的前臨床實驗，直接或者間接地抑制細胞凋亡而減少腦梗死的藥物，估計有幾百種。
對有頭腦的臨床醫生來說，在腦血管閉塞腦組織缺血的時候，抗細胞凋亡的神經保護劑是無法有效地到達缺血區，更無法形成有效的治療濃度。
對有思想的腦卒中研究學者來說，沒有腦血供，在腦組織停血斷氣的時候，任何藥物都不可能維持神經元的長時間生存，在沒有腦血供的情況下，所謂的神經保護抗凋亡就是個傳說。
對腦卒中病人來說，各種神經保護劑的治療，為他們帶來的就是藥物的副作用。據說，有的神經保護劑像MK-801弄的病人死去活來，導致很多病人寧死不治。
直到2015年人們才開始逐漸認識到，單純神經保護包括抗細胞凋亡的治療具有重大的缺陷。
美國Gregory Bix和Justin Fraser團隊在《臨床神經內外科-Clin Neurol Neurosurg》雜誌上提出要理解歷史，而不是重複歷史，重新看待神經保護的理念-Understanding History,and not Repeating it.Neuroprotection for Acute Ischemic Stroke:from Review to Preview（上圖）。他們明確地指出，神經保護沒有有效地與溶栓再通聯繫起來。
可以說，人們對腦卒中後細胞死亡的機制更清楚了，也更有多樣性了，「了知生死本來同，無數深紅間淺紅」。
Linnik（上圖右下）畢業於南伊利諾伊大學-Southern Illinois University，後來在該校獲得了生理藥理學博士學位。
畢業後Linnik去了哈佛大學麻省總院神經內外科做博士後，後來去了辛辛那提大學神經外科做研究，成為副教授。
1998年，Linnik的團隊在《腦卒中》雜誌上發表文章，提出實驗性腦卒中動物模型6小時治療時間窗的概念-Six-Hour Window of Opportunity for Calpain Inhibition in Focal Cerebral Ischemia in Rats（上圖上）。
那時美國FDA已經批准了使用阿替普酶-rTPA來治療急性腦卒中，時間窗是3小時。因此，只有極少數病人能夠得到救治。
在大鼠線栓大腦中動脈堵塞的模型上，Linnik團隊檢驗了Calpain抑制劑的治療效果。他們發現在3小時，4小時，6小時使用抑制劑都有效果，但是在腦卒中後8小時使用抑制劑則沒有治療效果（上圖左下）。
Linnik的這篇文章對後來的所謂6小時治療時間窗的理念應該有所影響。同時，我們發現在Linnik發現腦卒中細胞凋亡五年之後，他似乎不再研究細胞凋亡了。
隨後，Linnik一直介於不同的學校和藥物公司之間。在2000年之後，他開始離開腦卒中領域，而主要研究免疫和炎症在其他疾病中的作用。
當全世界的腦卒中學者紛紛投入細胞凋亡的研究之時，Linnik放棄了他首先開創的腦卒中細胞凋亡研究，背離人群而行，可能是因為工作改變，可能是因為其他原因，也可能是他知道了什麼。
腦卒中動物實驗研究中使用最多的模型是兩小時閉塞大腦中動脈大鼠模型。這種模型的腦梗死灶在24小時基本形成，46小時固定，不再發生擴大。
因此，兩小時堵塞大腦中動脈在大鼠模型上屬於嚴重腦卒中，血管是否再次開通意義似乎不大，因為梗死體積基本恆定。
但是，臨床醫生都知道腦卒中兩小時是再次開通血管的黃金時間，如果順利開通堵塞的腦血管，病人可以出現天壤之別，甚至完全康復。
另外，老鼠治療最常見的1-6小時時間窗與腦卒中病人也不相同，現在晚期開通堵塞的腦血管，可以到24-48小時，甚至幾天之後，對病人都有改善作用。
再者，大鼠的輕度腦缺血導致遲發性腦梗死在腦卒中病人身上也是極為少見。
老鼠腦卒中與人類的腦卒中不可同日而語（上圖上：人鼠腦大小比較，箭頭下是大小鼠腦。左下邊兩個是人腦卒中影像和病理，右下邊兩個是大鼠腦卒中影像和病理）。
因此，我們無法把老鼠腦卒中的觀察直接轉化到腦卒中病人身上，我們需要腦卒中病人細胞凋亡的證據。
從1993年發現腦卒中細胞凋亡之後，近30年來，我們既沒有直接發現腦卒中病人的腦組織有凋亡現象，也不知道細胞凋亡對腦卒中後腦損傷的影響，更沒有能夠發現任何選擇性抗凋亡的治療藥物進入臨床實驗。
美國匹茲堡大學醫學院神經學系的胡曉明（上圖）副教授同意，近年來神經細胞死亡研究的方式更加細化，機制更加深化。
腦卒中後，神經元不僅在早期抗擊腦損傷的戰役中難以獨善其身，在後期腦組織重建和修復中更是要依賴於各種膠質細胞及免疫細胞的環境支持。
胡教授說，這些「援助性「細胞的生死也開始受到關注。
英國學者Veronique E.Miron 2019年在《自然神經科學-Nat Neurosci》雜誌上報導，小膠質細胞在神經脫髓鞘後發生壞死性凋亡，而隨後再生的小膠質細胞更具備修復能力，可以為神經髓鞘再生提供必需的營養因子和免疫調節因子。
胡教授認為，這項研究提示在腦損傷後適度的細胞死亡，尤其是免疫細胞的新舊更替是腦組織修復的關鍵。過去三十年的研究，讓我們意識到我們對於細胞死亡過程的認知的侷限性。
「無客問生死，有竹報平安」。
胡教授說，更具細胞特異性和時間特異性的研究有可能推動觀念轉換，由以往的抗凋亡轉向細胞歸宿的調節。
美國德克薩斯大學西南醫學中心的王瑩飛（上圖）助理教授表示，理解腦血栓形成機理，干預腦血栓形成及腦血管再通對治療腦卒中至關重要。
但是，對於已經發生腦卒中的病人來說，阻止及延緩神經細胞死亡同樣也是極及重要的。
王教授說，阻止及延緩神經細胞死亡，一是可以保留更多的神經細胞以便功能性恢復，二是為血管再通治療爭取更多的時間，三是可以為血管再通後減少缺血再灌注形成的腦損傷。
因為有多種細胞凋亡的形式，腦卒中後哪一種死亡形式更重要，現在很難確定。
王教授的一個研究方向是多聚ADP核糖聚合酶(PARP)介導DNA切割的死亡，稱為PARthanatos。其中Thanatos是希臘死神的名字，代表平靜的死亡。
過去認為DNA切割死亡就是凋亡，其實在DNA損傷不嚴重時，PARP會修復DNA損傷，幫助神經細胞存活。但是在DNA損傷不可逆時，PARP會過度激活造成DNA大片段切割，導致神經細胞死亡。好像是「成也蕭何，敗也蕭何」。
「生死到來何抵當，月明靜夜共商量」。
王教授認為，DNA切割死亡對腦卒中神經細胞死亡有著重要作用。研究不同細胞死亡形式之間的相互關係或為治療腦卒中的神經細胞死亡帶來新的希望。
中國上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經外科的胡琴（上圖）副教授表示，急性腦卒中的治療，早期再灌注是關鍵，神經保護是再灌注的輔助和替代療法。
沒有將神經保護劑與再灌注治療結合是早期臨床試驗失敗的主要原因之一。
胡教授說，增加血氧水平、降低腦缺血組織的代謝率是神經保護最基本的目標。
法國學者Jean-Claude Baron 2018年在《自然神經內科綜述-Nat Rev Neurol》提出凍結半暗帶-Freezing the Penumbra的概念，強調在腦血管再通完成前，入院前或救護車環境中，即開啟神經保護措施，改善缺血腦組織代謝狀態，防止梗死核心區擴大。
胡教授認為，作為細胞能量代謝的中樞，線粒體功能障礙是腦缺血最早期的病理事件，是多個死亡通路的開關。因此有效評估線粒體的代謝功能，重建細胞能量代謝，對促進神經元存活和改善神經功能至關重要。
「等閑識得東風面，萬紫千紅總是春」。
胡教授指出，隨著缺血後細胞死亡機制的解析和臨床前評估標準的完善，越來越多的神經保護劑和神經保護措施會在臨床轉化中得到驗證。
回到腦卒中細胞凋亡的有和無的主題，從細胞培養到動物實驗，細胞凋亡的存在是肯定，細胞凋亡的機理是清楚的，針對細胞凋亡的治療是有效的。但是臨床上情況恰恰相反，如上所述，我們既不知道細胞凋亡是否發生在腦卒中之後，也沒有證據顯示抗凋亡治療會改善病人的預後。
查遍文獻，只找到寥寥幾篇測量腦卒中病人血液中神經細胞壞死或者與凋亡有關的一些因子的小樣本研究。其中幾位臺灣學者2010年在《臨床生化-Clin Biochem》雜誌上報導了腦卒中病人血液中的凋亡因子，包括TNFalpha和caspase3/7，算是最接近腦卒中細胞凋亡的文章了。當然，血中的細胞壞死或凋亡因子不一定來自腦組織。
抗凋亡治療並不都是有益的，有人認為抗凋亡治療可能挽救了半死不活沒有神經功能的神經元，甚至干預了正常生理機制，導致神經炎症加重。
30年了，我們的腦卒中細胞凋亡研究還是在圍著老鼠轉，我們還想向老鼠證明什麼呢？「苟利國家生死以，豈因禍福避趨之」，中國年輕的腦卒中學者們還在等什麼？
希望腦卒中的凋亡理念不要隨著時間而真正的凋亡了，鬧了個「出師未捷身先死，常使英雄淚沾巾」的笑話。
在此，送給Linnik和其他研究腦卒中細胞凋亡的學者們一首宋代蔡伸的《水調歌頭．亭皋木葉下》（上圖），凋亡也是掃除陳舊，換來新生之意，真的需要抗凋亡嗎？
亭皋木葉下，原隰菊花黃。憑高滿眼秋意，時節近重陽。追想彭門往歲，千騎雲屯平野，高宴古球場。弔古論興廢，看劍引杯長。
感流年，思往事，重淒涼。當時坐間英俊，強半已凋亡。慨念平生豪放，自笑如今霜鬢，漂泊水雲鄉。已矣功名志，此意付清觴。
文：John H.Zhang 卒中軼事
