「高效」治療乙肝還有抗癌潛力，這款療法神奇在哪裡？

乙型肝炎是全球最重大的感染性疾病之一，世界上約有3億人受到乙肝的困擾。其中，來自中國的乙肝病毒（HBV）感染者約佔三分之一，大約每16名中國人中就有一名感染者。然而，目前的治療方法很難治癒慢性HBV感染，許多患者會因此出現肝硬化和肝癌。每年因為死於慢性HBV感染導致的肝硬化和肝細胞癌的患者接近90萬人。

日前在《自然》子刊Nature Communications上發表的一項研究中，英國倫敦大學學院（University College London,UCL）科學家領銜的一支研究團隊發現了一個治療乙肝的新靶點，針對它的靶向療法不但能夠抑制HBV的複製，還能夠激發針對HBV感染的肝細胞的T細胞活性。研究人員表示，這一靶點可能帶來治療慢性HBV感染和肝癌的高效創新療法。

雙管齊下，高效治療HBV感染

HBV感染之所以難於治癒，因為病毒產物具有免疫抑制性，讓人體的免疫系統沒有辦法很好控制病毒感染。因此，功能性治癒乙肝的策略包含兩個部分，一是抑制HBV的複製和病毒產物的水平，二是通過免疫調節手段激活人體的免疫系統。

在這項研究中，科學家們對慢性乙肝患者的血液和肝臟組織樣本進行了分析，發現其中對HBV具有特異性的CD8陽性T細胞功能失常，CD8陽性T細胞是人體免疫系統負責識別和攻擊受到感染的細胞或癌細胞的重要武器之一，這種T細胞的功能失常是慢性乙肝患者中經常出現的現象。

不過，當研究人員在體外實驗中用靶向酰基輔酶A：膽固醇酰基轉移酶（ACAT）的抑制劑處理這些功能失常的T細胞時，發現ACAT抑制劑不但恢復了CD8陽性T細胞的活力，而且造成了這些T細胞的增殖。而且，在肝臟中存在一種特別的組織駐留記憶T細胞亞型，這一亞型在有效控制HBV的患者中得到擴展。ACAT抑制劑顯著增強了這一T細胞亞型的功能，顯示了它具有幫助增強長期病毒控制的潛力。

▲ACAT抑制劑增強HBV特異性CD8陽性T細胞功能（左圖）和組織駐留記憶T細胞功能（右圖）（圖片來源：參考資料[2]）

▲ACAT抑制劑顯著降低體外HBV DNA水平（左圖）和HBsAg水平（右圖）（圖片來源：參考資料[2]）

提高抗PD-1療法和T細胞療法抗癌效力

慢性HBV感染的一個潛在致命後果是肝細胞癌的產生，既然ACAT抑制劑能夠激活針對HBV感染的肝細胞的CD8陽性T細胞活性，那麼它們是不是可以進一步增強常用癌症免疫療法的效果。科學家們探索了將ACAT抑制劑與抗PD-1抗體聯用的效果。他們發現，ACAT抑制劑與抗PD-1抗體聯用，與抗PD-1抗體單藥相比，能夠進一步增強HBV特異性CD8陽性T細胞的免疫活性。而且進一步研究顯示，ACAT抑制劑還能夠增強肝細胞癌患者的腫瘤浸潤T細胞的抗癌活性，以及通過基因工程改造的T細胞療法的抗癌活性。

「我們找到了一個在治療慢性HBV感染和肝癌方面高度有效的創新靶點。」這項研究的第一作者，UCL感染和免疫學部的Nathalie Schmidt博士說：「調控膽固醇的藥物已經在臨床試驗中證明在人類中是安全的。我們希望這一研究能夠指導臨床試驗的進行，將調控膽固醇與其它免疫療法結合在一起，為治療慢性HBV感染和癌症患者提供新的可能。」

參考資料：

[1]New immunotherapy’highly effective’against hepatitis B.Retrieved May 16,2021,from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-05/ucl-ni051321.php

[2]Schmidt et al.(2021).Targeting human Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase as adual viral and Tcell metabolic checkpoint.Nature Communications,https://doi.org/10.1038/s41467-021-22967-7

[3]Hirsova et al.(2021).Fatty liver progression and carcinogenesis:Beware of pathogenic Tcells.Med,https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.04.020

註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

來源：藥明康德