Nature：解開多年困擾，為什麼有些癌細胞會先擴散到淋巴結，然後再轉移到別處？

14 4 月, 2023

鐵死亡是一種鐵依賴性的程序性死亡方式，不同於目前已知的細胞凋亡、自噬、壞死和其他形式的死亡。其主要機制為在二價鐵和酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發生脂質過氧化，從而誘導細胞死亡。

鐵死亡和鐵離子濃度、氧化應激程度及穀氨酸濃度相關。活性氧ROS（Reactive Oxygen Species）的累積是鐵死亡發生的直接誘導因素，谷胱甘肽（GSH，glutathione）是一種抗氧化劑，可抑制ROS的積累，當細胞內的谷胱甘肽的合成或谷胱甘肽依性的抗氧化酶（GPX4，glutathione peroxidase4）的活性被抑制時，ROS大量升高，鐵死亡即可發生。

鐵死亡常認為與神經性疾病相關，如阿爾茲海默症，帕金森病和亨廷頓舞蹈病症等。除此之外，2019年密歇根安娜堡分校的免疫學家鄒偉平教授在Nature上發表文章CD8+T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy，首次闡述了鐵死亡在腫瘤免疫療法中起到的增強免疫作用。

在腫瘤的免疫療法治療過程中，CD8+T細胞在PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑的作用下激活後分泌干擾素IFN-γ，GzmA和GzmB等細胞因子降低了腫瘤細胞上SLC3A2和SLC7A11兩種穀胱氨酸轉運蛋白的表達，從而促進了腫瘤細胞的超氧化和鐵死亡，因此鐵死亡聯合了免疫檢查點抑制劑可增強抗腫瘤免疫反應。

在惡性腫瘤細胞的轉移過程中，科學家發現腫瘤細胞通常會先轉移到距離原發腫瘤位置較近的局部淋巴結中，然後再逐漸轉移到血管之中，從淋巴系統中轉移至血液中再向組織遷移的腫瘤細胞擁有更高的生存率及遷移特性，因此局部性淋巴結的轉移往往被視為病人進一步轉移和死亡率的預測指標。然而這其中的原因還不清楚。（為什麼要拚命的往淋巴結上轉移呢，答案在下面）

最近，德州大學西南醫學中心的Sean J.Morrison研究團隊在Nature上發表了題目為Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis的研究，他們發現腫瘤細胞為了避免血管中高水平氧化應激及鐵離子含量導致的鐵死亡，腫瘤細胞會遷移到淋巴結中，由於淋巴結中富含油脂類物質，腫瘤細胞會相適應地提高其代謝脂肪酸的能力，並利用腫瘤細胞體內的ACSL3酶整合油酸到癌細胞膜上，使其表面渡上一層油酸分子，相當於一層保護膜。因此，這樣再進入血液後，降低了不飽和脂肪酸的數量和密度避免鐵死亡，那可真是如入無人之境啊。。從而促進了腫瘤細胞在血管中的存活及轉移。（簡直不要太聰明）。

該文章的實驗過程為，通過給腫瘤模型小鼠移植黑色素腫瘤，發現淋巴中的腫瘤轉移率更高；檢測得血液中腫瘤細胞的活性氧（ROS）含量明顯高於淋巴液中；並且血液中腫瘤細胞中含有的谷胱甘肽含量降低（glutathione）。進一步分析自發轉移後淋巴液中和血液中腫瘤代謝物質的變化，聚類分析得這兩種細胞明顯地分群，最顯著的差異集中在脂類的代謝上，其中最明顯的物質就是油酸。因為磷脂脂肪酸的組成會顯著地影響鐵死亡的活性，作者用鐵死亡抑制劑處理淋巴轉移和血管轉移的腫瘤細胞後得到，鐵死亡抑制劑能顯著地改善血管轉移腫瘤細胞的程度，但是對淋巴轉移的腫瘤細胞無明顯影響，因此證實了兩者轉移能力的不同和鐵死亡相關。該發現揭示了腫瘤轉移過程中，腫瘤細胞首先轉移至淋巴系統的原因，為進一步抗腫瘤藥物的研發提供了思路。