Nature：揭示長期壓力導致脫髮內在機制，你的頭髮有救了？

文：庫珀

由於日常的工作與生活節奏快、壓力大，再加上很多不規律的作息習慣，脫髮禿頂、髮際線變高已不是老年人才有的狀態，很多年輕人也開始面臨這個問題。

正常情況下，頭髮其實是一邊長一邊掉的，人類頭髮的生長循環週期可分為三個階段：生長期、退化期和休止期。在梳頭髮時，外在拉力有時候就會讓已處於休止期的頭髮脫落，人每天可能就有50∼100根頭髮脫落，這屬於正常生理現象；而病理性脫髮每天掉頭髮的數目要更多，並難以進入再生循環，最後導致出現直觀可見的頭髮稀疏或禿頂。

長期以來，人們都習慣性認為持續的慢性壓力、精神焦慮、情緒緊張等與脫髮密切有關，但這些應激狀態導致脫髮的潛在生理機制是什麼？答案一直難以捉摸。

所謂瞭解病根才能對症下藥。現在，一組科學家團隊揭開了其中的秘密，相關論文於4月1日發表在《自然》雜誌上，題為「Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence」。

（來源：Nature）

研究人員用小鼠做實驗，探究了腎上腺的應激激素皮質酮對毛囊幹細胞（HFSC）的靜止和毛髮生長起到的關鍵作用，這項研究為探索慢性應激所致脫髮的治療奠定了基礎。

圖︱小鼠的應激和毛髮生長關鍵因素（來源：Nature）

讓小鼠毛髮再生變強

頭髮是從HFSCs生長出來的，具有正常功能且一定數量的HFSCs是頭髮正常生長的基礎，HFSCs平時會處於休眠靜止狀態，但在生長期，會短暫增殖以啟動毛髮再生，因此，對於年輕人而言，常理下頭髮掉了還能再長出來，這種循環次數越快越多，我們頭髮的恢復生長能力也就越好。

早期的研究表明，外在壓力信號會觸發腎上腺釋放壓力激素（人的皮質醇和齧齒動物的皮質酮），為了確定腎上腺激素如何影響毛髮週期，研究人員對小鼠進行了腎上腺切除術（ADX）來探討對毛髮生長的影響。

他們選用的實驗小鼠是C57BL/6，通常被稱為「C57黑6」，是一種常見的近交系實驗小鼠，在遺傳學試驗中廣泛用作轉基因鼠以模擬人類的基因缺陷類疾病。

圖︱實驗用小鼠的不同品種（來源：維基百科）

在小鼠出生後第35天，即小鼠進入延長的第二個休止期之前，手術切除了C57BL/6小鼠的兩個腎上腺。實驗觀察發現，在對照組野生型小鼠中，第二個休止期普遍開始於P43-P45左右，平均持續58±2天。

相比之下，腎上腺切除（ADX）小鼠（無論是雄性和雌性）都有明顯較短的休止期（大約11天），毛基質早熟被啟動。

通常，HFSCs只在生長早期增殖，到生長中期會迅速恢復平靜。然而，在ADX小鼠中，位於毛囊外根鞘隆起（Bulge）和上外根鞘（ORS）的HFSCs在生長後期仍保持增殖，因此到生長後期，ADX小鼠的毛囊比對照小鼠在相同生長階段的毛囊要長。

另外，ADX小鼠的毛干（即皮膚之外毛髮的可見部分）也變得更長，可能是由於HFSC增殖增強的原因，同時ADX小鼠的皮膚沒有出現明顯異常。

對於ADX和對照組小鼠，位於毛囊外根鞘隆起（Bulge）和上外根鞘（ORS）中的HFSCs在退化期都恢復了靜止，兩組小鼠的生長期和退化期持續時間是相似的，但ADX小鼠的HFSCs在靜止狀態下停留的時間卻明顯較少。

圖︱切除腎上腺激活HFSCs（來源：Nature）

經過長時間的實驗，研究人員還發現對照組和ADX小鼠的毛髮週期有了更多差異變化。

對照組小鼠的休止期會逐漸延長（第二休止期58±2天；第三休止期75±2天；第四休止期95±4天），進入毛髮生長期的循環變得零星和不同步。相比之下，ADX小鼠的毛囊僅在休止期停留了約2週時間，就能以同步的方式反覆進入生長期。

在腎上腺切除術後大約16個月的時間裏，ADX小鼠背部皮膚經歷了大約10個同步的毛髮週期，而對照組小鼠的毛囊則很少同步進入生長期，16個月內僅完成了大約3個毛髮週期。

研究人員觀察記錄發現，在17-18月齡的ADX小鼠中，第二個休止期比對照組中1.5月齡的年輕小鼠的第二個休止期還要短，與同年齡的「老年」對照小鼠對比更是鮮明。在18-22個月大時，ADX小鼠的毛髮密度與年輕小鼠相似，並顯示出強勁的生長期進入狀態。

此外，儘管重複進入生長期，HFSC數量仍保持不變。這些數據表明，腎上腺分泌的系統性因子是HFSC靜止的關鍵調節因子，且ADX小鼠進入生長期後，HFSCs再生毛囊的能力沒有下降。

一種全新機制

那麼第一個問題來了，腎上腺可產生多種激素，包括腎上腺皮質酮、腎上腺素、去甲腎上腺素和醛固酮等，哪種才對毛髮的生長起到了關鍵影響作用呢？

研究人員量化了每種激素的水平，與對照組小鼠比較發現，在ADX小鼠中皮質酮表現出最明顯的下降，幾乎檢測不到，這些結果表明腎上腺分泌的皮質酮在正常生理條件下是抑制毛髮進入生長期的關鍵系統調節因子。

為了測試皮質酮水平的增加是否會抑制HFSC的激活，研究人員在對照組第二休止期的小鼠飲用水中補充了皮質酮，從而提高循環皮質酮的水平，發現皮質酮水平的短暫增加對頭發生長週期的影響不太明顯，但長期補充延長了休止期的時間。

經皮質酮餵養的小鼠在體重、皮膚厚度或細胞凋亡方面沒有顯示出明顯的變化。當皮質酮被去除時，小鼠還能夠進入生長期，這表明皮質酮對HFSCs的作用是可逆的。

為了進一步探究在皮質酮水平改變的生理環境下，HFSCs是如何變化的，研究人員採用了一種慢性不可預測的應激模型，應激小鼠會表現出心臟甾體酮水平增加和休止期顯著延長，與此一致的結果是，腎上腺切除術阻止了小鼠進入長期的休止期。

圖︱來自腎上腺的皮質酮對HFSC的調節（來源：Nature）

由於與應激小鼠相似的老年小鼠也會表現出顯著延長的休止期，因此，研究人員還探討了皮質酮是否也對老年小鼠中出現的長休止期負責。結果是一致的，年齡較大的小鼠體內皮質酮水平逐漸增加，而給17-18個月大的小鼠進行腎上腺切除術則導致了快速進入生長期循環。

總的來說，這些數據表明皮質酮水平的增加，無論是生理性的（例如，由慢性應激或衰老引起的）還是外源性的，都能延長休止期的長度。

第二個問題是，皮質酮具體是怎樣調節HFSC靜止的呢？在實驗中，研究人員發現皮質酮並不會直接作用於HFSCs。

因此，他們嘗試探索皮質酮是否會作用於生態位中的細胞進而影響HFSCs的活性，比如真皮成纖維細胞，它們包圍著HFSCs，其中包括毛乳頭（DP）和脂肪細胞前體細胞。

最終，逆轉錄定量PCR（RT–qPCR）數據顯示，毛乳頭（DP）比其他成纖維細胞表達了更高的影響水平，並在介導皮質酮延長休止期的作用中起關鍵作用。

圖︱皮質酮作用於DP調節HFSC的靜止（來源：Nature）

下一個目標，便是具體確認哪一種基因介質把皮質酮傳遞給了HFSCs。這是一個包含大量對照組實驗的過程，研究人員最終在候選分泌因子中發現，GAS6表現出豐富的表達和顯著的上調現象，GAS6是一種含有γ-羧基穀氨酸（Gla）結構域的蛋白質，被認為與細胞增殖刺激有關。

通過原位雜交證實，GAS6在ADX小鼠的DP中上調，並在給ADX小鼠餵食皮質酮時恢復到基線水平。在生長後期，GAS6在對照組小鼠的DP中表達下調，但在ADX小鼠的DP中其表達水平仍然很高。

為了驗證GAS6在HFSC調控中的作用，研究人員用流式細胞儀純化HFSCs，將其接種於培養基中，並在培養基中加入重組GAS6。在GAS6存在的條件下，HFSCs形成了更多的菌落，而當研究人員用AXL特異性抑制劑R428阻斷AXL活性時，則可抑制GAS6在體外促進HFSC增殖的能力。

圖︱GAS6的過度表達抵消了皮質酮的抑製作用（來源：Nature）

將R428局部應用於ADX小鼠能抑制其生長期的進入，表明阻斷GAS6–AXL通路可以部分抑制皮質酮丟失時出現的異常HFSC活性，在分子水平上，R428還抑制了從ADX小鼠分離的HFSCs中上調的七個核心基因的表達。

最後，上述結果綜合起來，研究人員證實了「皮質酮-GAS6-AXL」通路在調節HFSC活性中起到了主要作用。

能否用於人類？

那麼，最終的問題來了，能否利用上述確定的機制來抵消皮質酮水平增加的影響，並促進應激下HFSC的激活？未來讓人類頭髮也有相似的增強再生能力？

研究人員評估了應激小鼠和餵食皮質酮小鼠的DP中的GAS6水平，發現在應激期間或皮質酮水平增加後，DP中的GAS6水平顯著下調。為了確定GAS6表達的恢復是否足以克服應激誘導的HFSCs抑制，他們給小鼠皮內注射AAV-CAG-GAS6，並使小鼠經受慢性不可預測的應激或長期皮質酮餵養。

結果證明，GAS6的過度表達有效地緩解延長的休止期，且GAS6表達的恢復足以在高皮質酮環境中促進HFSC活化。

在論文的討論部分，研究人員表示，這項研究的貢獻在於闡明瞭一種新的機制，即系統因子能通過抑制生態位因子來調節幹細胞群，慢性應激正是通過這樣的機制延遲了毛髮生長期的進入。

這項研究不僅揭示了局部和全身水平上HFSC靜止和激活的重要調節因子，而且還確定了慢性應激影響頭髮週期的細胞和分子機制。因此，將來有可能通過利用皮質酮-GAS6來調節HFSCs促進毛囊再生的能力。

然而，在這一成果應用於人類之前，還有一些問題有待論證。針對這項研究，美國伊利諾伊州西北大學費恩伯格醫學院病理學系和皮膚科專家Rui Yi在Nature評論文章中指出：

首先，雖然皮質酮被認為是齧齒類動物與人類皮質醇的等效物，但我們還不知道皮質醇是否以類似的方式在人類體內發出信號。

其次，小鼠和人類毛髮週期的持續時間是不同的。在成年小鼠中，大多數毛囊平時都處於休止期，而人類毛囊只有10%左右。這一點尤其重要，這項研究沒有對生長期進行全面的評估，生長期約佔人類頭皮毛囊的90%。這將是有趣的，下一步需要看看慢性壓力或皮質醇，在人類頭皮上是否可會推動生長毛囊進入休止期，還是這些現象只發生在小鼠身上。

第三，雖然在嚴重的壓力下毛髮脫落通常發生在休止期，但長期而言是如何導致毛囊錨定減少，最終導致禿頂的原因尚不清楚。在老鼠和人類中，由於拔毛而失去的休止期毛囊通常會刺激新一輪的毛髮生長。因此，慢性應激引起的脫髮可能是由減少毛囊錨定和抑制進入生長期的機制相互促進的。

最後，這項研究已經證明GAS6可以促進HFSCs中參與細胞分裂的幾個基因的表達，而不干擾已知的轉錄因子和信號通路。但在老化的皮膚中，祖細胞可能含有DNA突變——包括皮膚癌中常見的有害突變。這將是需要注意的，看看強制改變GAS6表達是否會無意中釋放這些靜止但潛在突變的HFSCs的生長。

儘管科學的方法能為治療脫髮帶來新的希望，但這個過程依然任重道遠，或許最簡便的緩解之法就在我們日常生活中，那就是學會調節壓力，讓自己的身心盡量放鬆一些。

來源：學術頭條