Nature重磅：首例腦癌患者接種突變蛋白疫苗顯示安全、有效

5 4 月, 2023

在完全接種疫苗的患者中，治療後的三年生存率為84％，63%的患者在此期間腫瘤生長沒有進展。

手術切除是臨床上腫瘤治療的主要手段之一，而殘留的微小腫瘤組織或循環腫瘤細胞會導致腫瘤復發或轉移，也是腫瘤治療面臨的重大挑戰。腫瘤疫苗可以通過激活持續的抗腫瘤免疫保護效應，抑制腫瘤復發和轉移，在腫瘤術後治療方面有巨大潛力。

來自海德堡和曼海姆的醫生和癌症研究人員首次開展了一項臨床試驗，測試一種針對惡性腦腫瘤的突變特異性疫苗。該研究發布在《自然》雜誌上，研究結果表明：疫苗是安全的，並在腫瘤組織中觸發了所需的免疫反應。

瀰漫性神經膠質瘤通常是無法治癒的腦部腫瘤，會擴散到整個腦部，很難通過手術徹底清除，化療和放療往往效果有限。在很多情況下，瀰漫性膠質瘤具有一個共同特徵：在70％以上的患者中，腫瘤細胞具有相同的基因突變。DNA中相同的錯誤導致在IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）酶中單一、特定的蛋白質構建塊被交換。這就產生了一種新的蛋白質結構，即所謂的新表位，它可以被患者的免疫系統識別為異物。

研究者表示，「我們的想法是支持患者的免疫系統，並使用疫苗作為一種有針對性的方式來提醒它注意腫瘤特異性新表位。IDH1突變是一個特別合適的候選者，因為它對膠質瘤具有高度特異性，並且不會發生在健康組織中。此外，IDH1突變是這些膠質瘤發展的原因，這意味著針對突變蛋白的疫苗可以從根本上解決問題。」

該研究納入了33名患者，1名患者（ID16）因接種前發生不良事件（原因不明的發熱）而未接種疫苗。因此，32名患者接受了治療，被納入安全性數據集（SDS）。20名患者（62.5%）為男性，12名（37.5%）為女性，平均年齡為40.4±8.95歲。

根據患者入組前接受的標準護理（SOC）治療，將試驗對象分為三個治療組（TG1-TG3）：單純放療（RT，TG1）、單純TMZ三週期化療（單TMZ，TG2）或TMZ聯合放化療（RT+cTMZ，TG3）。大多數患者在接種IDH1疫苗前同時接受了放化療和TMZ（n=23，71.9%）；3名（9.4%）單獨接受TMZ治療，6名（18.8%）單獨接受放療。在32名患者中，有21名（65.6％）患有世界衛生組織（WHO）的3級星形細胞瘤，而11名（34.4％）患有4級星形細胞瘤。

基線和SOC治療時的患者特徵

SDS中32名患者中的30名（93.8%）和免疫原性數據集（IDS；93.3%）中30名患者中的28名達到了治療結束（EOT）。最大治療時間為23週。SDS的中位隨訪時間（截至2020年6月）為46.9個月（95%置信區間（CI）：45.2-49.2個月），IDS為47.1（45.2-49.2）個月。

SDS組32例患者中有29例(90.6%)和IDS組30例患者中有27例(90.0%)接種了8次疫苗；一名患者接種了7次，一名接種了6次，還有一名接種了4次。32例患者中有29例(90.6%)發生了治療相關的不良事件，但不嚴重。1例患者(3.1%)發生了與治療相關的嚴重不良事件，1例患者(3.1%)因治療相關的不良事件而暫停使用。

在IDS的30名患者中，28名（93.3%；95%CI 77.93-99.18%）顯示出IDH1-vac誘導的免疫反應；26名患者觀察到IDH1-vac誘導的T細胞免疫反應；28名患者觀察到跨越多種人類白細胞抗原(HLA)等位基因的B細胞免疫反應。這些反應與IDH1(R132H)肽的體外HLA親和力無關。兩名患者（6.7%）既未出現T細胞也未出現B細胞免疫反應。

IDH1-vac的細胞和體液免疫原性

SDS的總體反應率為84.4%（95%CI 67.21-94.72%，32例患者中的27例），對應於研究結束時IDS的86.7%（95%CI 69.28-96.24%，30例患者中的26例）。在SDS的隨訪分析中，三年無進展率和無死亡率分別為0.63（95%CI 0.44-0.77）和0.84（95%CI 0.67-0.93）。兩名沒有引起IDH1-vac誘導的免疫應答的IDS患者(ID05和ID30)，與有免疫應答的患者相比兩年無進展率為0.82(95%CI 0.623-0.921)。

在SDS中，32名患者中有12名（37.5%）發生假性進展（PsPD），而分子匹配的對照隊列中60名患者中有10名（16.7%）發生假性進展。通過腦成像診斷出的對比增強型PsPD是腔內炎症反應的指標。與年齡、切除範圍、SOC治療或WHO等級無明顯關聯。匹配隊列中較長的中位觀察期(7.3年)導致偏向於檢測更多的PsPD。

IDH1-vac的療效、假性進展和T細胞反應

在PsPD患者中，只有ID08患者進行了病灶切除術。單細胞RNA測序(scRNA-seq)在ID08患者的PsPD病灶內發現了三個CD4+T細胞簇：調節性T細胞、活化的CD40LG+CD4+T細胞和CXCL13+CD4+T細胞。據報導，CXCL13+CD4+T細胞對抗腫瘤免疫很重要。通過結合scRNA-seq和TCR測序，研究人員發現CD40LG+CD4+和CXCL13+CD4+T細胞群都是由一個TCR（TCR14）主導。

總的來說，TCR14是CD4+單T細胞序列內第四大豐富的TCR，而前三大豐富的CD4+TCR(TCR11-13)是在調節性T細胞上表達的，這些T細胞基本上缺乏TCR14。給予IDH1-vac後，與該患者外周血相比，ID08患者PsPD病灶中TCR14富集了50.6倍。在與ID08患者自體抗原呈遞細胞共培養的TCR缺陷人T細胞系中轉基因TCR表達顯示，TCR14對IDH1(R132H)有反應。這些結果表明，IDH1-vac誘導IDH1(R132H)特異性TH細胞的克隆擴張，浸潤到切除的病灶中。