Nature：uPAR CAR-T開創抗衰老細胞治療

細胞衰老的特點是穩定的細胞週期阻滯和調節組織微環境的衰老相關分泌程序。在生理上，衰老是一種抑制腫瘤的機制，可以阻止癌前細胞的擴張，並在傷口癒合反應中發揮有益的作用。病理上，衰老細胞的異常積累會產生炎症環境，導致慢性組織損傷，並導致肝和肺纖維化、動脈粥樣硬化、糖尿病和骨關節炎等疾病。從小鼠受損組織中消除衰老細胞可以改善這些病理症狀，甚至促進長壽。

細胞衰老對健康的影響（圖片源於文獻1）

uPAR-CAR-T抗衰老相關疾病研究

鑒於衰老的病理學作用，人們對開發選擇性消除衰老細胞的「抗衰老」藥物越來越感興趣。幾個小分子表現出衰老的活性，但大多數缺乏效力，並產生大量的副作用。

CAR-T在腫瘤治療取得了突破性進展，但是很少用於抗衰老治療。Nature 2020年發表了來自於著名腫瘤研究中心Memorial Sloan Kettering Cancer Center的uPAR-CAR-T療法：Senolytic CAR Tcells reverse senescence-associated pathologies，https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9，闡述了通過CAR-T治療衰老的新的研究進展。

uPAR(urokinase-type plasminogen activator receptor)是衰老細胞膜表面分泌性的生物標誌物。KP肺腺癌細胞，在CDK4/6抑制劑和MEK抑制劑誘導衰老後，表達顯著上調。

構建uPAR CAR-T，使用CD28作為共刺激因子。uPAR-CAR-T（m.uPAR-h28z）展現出出對表達uPAR衰老細胞（KP senescent）的特異性殺傷，對不表達uPAR的NALM6 WT無殺傷效果。

*NALM6細胞為人CD19+pre-B細胞急性淋巴細胞白血病細胞系，NALM6-m.uPAR轉染小鼠uPAR。KP senescent為KP肺腺癌衰老細胞。

使用CCl4誘導肝纖維化小鼠模型（肝細胞衰老模型），uPAR-CAR-T（m.uPAR-h28z）可以恢復正常肝臟結構，降低谷草轉氨酶（AST）和谷丙轉氨酶（ALT）水平。

通過生物發光檢測，可以顯示注射後uPAR-CAR-T（m.uPAR-h28z）在day1到day5經歷擴增過程，至Day10基本清除。

使用Chow和NASH誘導食物誘導肝臟纖維化，uPAR明顯上調，在使用uPAR-CAR-T（m.uPAR-h28z）治療後，肝臟恢復正常細胞結構。

安全性。注射uPAR-CAR-T（m.uPAR-h28z）後，炎症因子（IL-6、GM-CSF、G-CSF和IFNγ）水平升高，與巨噬細胞升高有關。經過IL-6抑制劑治療，迅速回落。

小編總結

衰老細胞誘導機體出現慢性炎症，引起各臟器器質性病變，功能不全。本篇文章發現了衰老細胞的重要表面標誌物uPAR，並構建了uPAR-CAR-T細胞用於清除衰老的細胞，之後組織中正常健康細胞增殖，恢復臟器功能。本文選擇肝纖維化為模型，但是作者認為可以擴展應用於肺纖維化，動脈粥樣硬化，糖尿病，關節炎等各類慢性炎症性疾病的治療。

參考文獻

1.Shenghui He，Norman ESharpless.Senescence in Health and Disease,Cell.2017 Jun 1;169(6):1000-1011

2.Corina Amor et al,Senolytic CAR Tcells reverse senescence-associated pathologies,Nature.2020 Jul;583(7814):127-132.（除註明外，本文圖片來源於此文獻）

來源：生物製藥小編