運動除了瘦，還能促進骨髓「製造」免疫細胞！

原文作者：Mehmet Saçma & Hartmut Geiger

研究人員在骨髓中發現了一類特殊的成骨祖細胞：在運動刺激下，這種成骨祖細胞能夠促進淋巴細胞的產生。

我們的骨髓裡可謂相當「擁擠」，裡面充斥著各種幹細胞、祖細胞（包括前體免疫細胞）。它們彼此毗鄰[1,2]，附近還有其他細胞為幹細胞提供特殊的支持環境，即「微環境」（niche）。關於基質細胞（微環境中的支持細胞）與前體免疫細胞之間的相互作用目前尚不清楚，深入瞭解這其中的奧妙有助於我們更好地瞭解前體免疫細胞是如何產生的。Shen等人近期發現運動能夠促進小鼠特定基質細胞與前體免疫細胞之間的相互作用，進而增強機體的抗感染能力，解決了部分難題。他們的研究成果發表於《自然》期刊[3]。

骨髓中各種類型的幹細胞和祖細胞無論在生理上還是功能上聯繫都非常緊密。譬如間充質幹細胞和祖細胞（骨、肌肉及脂肪組織的來源）是造血幹細胞及前體細胞（haematopoietic stem and progenitor cell，HSPC）微環境的重要組成部分。而HSPC可以分化成各種血液細胞，包括免疫細胞[4]。小鼠的部分間充質祖細胞能夠產生一種稱為幹細胞因子（stem cell factor，SCF）的信號蛋白，這種蛋白對HSPC非常重要[5]。這些間充質祖細胞還表達一種叫做瘦素受體(leptin receptor，LepR)的細胞表面蛋白質[5]。表達LepR(LepR+)的細胞固定聚集在骨髓中幾個特定位置，包括小動脈和血竇這兩種血管結構周圍。不過，LepR+細胞實際由不同的類型的間充質祖細胞混合組成[5]。Shen及其團隊研究的是其中一個與維持造血幹細胞微環境穩定有關的LepR+細胞亞群。

研究人員首先對LepR+細胞進行了基因分析，找到了其中表達osteolectin（Oln）的特定亞群。研究人員對Oln+細胞加以熒光標記，發現這些Oln+細胞只聚集於小動脈周圍，而非血竇周圍。隨後他們進一步證實這些細胞是壽命較短的成骨祖細胞，能夠進一步分化為對於骨再生非常重要的成骨細胞。

接著，Shen及其同事使用基因工程敲除了小鼠體內Oln+細胞內的SCF編碼基因，SCF缺乏並未影響骨髓中造血幹細胞及大部分造血前體細胞，除了共同淋巴樣前體細胞（common lymphoid progenitor，CLP）——SCF缺乏會導致CLP數量顯著減少，而CLP正是淋巴細胞的來源。研究人員還發現，Oln+細胞與CLP細胞在骨髓中多為毗鄰關係，這從另一個角度反映了Oln+細胞在生成和維持CLP中具有重要作用。隨後，研究人員用李斯特菌（特定致病菌，主要由淋巴細胞清除）感染SCF編碼基因敲出的小鼠，他們發現與對照組相比，實驗組小鼠的細菌清除能力明顯減弱。突變小鼠缺乏CLP，因此無法產生足夠的淋巴細胞。

運動對骨骼的機械刺激，已知可以促進骨骼的形成[6]。在最後一組實驗中，Shen等人在小鼠籠中放置了轉輪，他們發現跑步能夠增加小鼠骨髓內的Oln+細胞和CLP。進一步的研究表明，Oln+細胞表達機械敏感的離子通道蛋白Piezo1，缺乏該蛋白會導致CLP的數量異常降低。由此，研究人員發現了一條新的通路——成骨祖細胞表達的蛋白Piezo1感知到運動帶來的機械刺激後會促進細胞表達SCF，維持毗鄰的CLP數量穩定，進而調控部分免疫功能（圖1）。

圖1|運動與免疫功能。Shen及其同事[3]找到了一類特殊的成骨祖細胞，它們主要聚集在小鼠骨髓小動脈附近，表達瘦素受體(LepR)及osteolectin蛋白(Oln)。活動，包括日常鍛練，會對骨骼產生機械刺激，激活LepR+Oln+細胞表面的機械敏感離子通道Piezo1。該通道的激活會產生兩重作用：首先，成骨祖細胞會逐步分化，促進骨骼形成；另外，成骨祖細胞會分泌一種名為幹細胞因子（SCF）的信號蛋白，該蛋白有助於維持毗鄰CLP數量及功能的穩定。CLP可進一步分化為淋巴細胞，幫助機體對抗致病菌。

另外一個需要回答的關鍵問題是，增加骨髓中Oln+細胞和CLP的數量是否有助於提高機體對其他病原體的清除效率，或增強機體對於疫苗接種的反應。

另外，研究人員還發現，相比2個月大的小鼠，18個月大的小鼠骨髓內Oln+微環境及CLP的數量明顯偏少。部分年老的動物日常仍十分活躍[8]，因此除了運動，或許還有其他因素可能導致這種年齡相關的免疫功能下降。

可能的影響因素包括：Oln+微環境對機械刺激的感知方式發生了變化；衰老Oln+細胞中的表觀遺傳學改變（在不改變DNA序列的情況下對DNA進行修飾，進而影響基因表達）使其產生信號分子SCF的效率變低；當然還存在諸多其他可能性。

除了骨細胞，機械刺激感知對其他類型細胞的正常功能也具有重要作用——譬如胰腺祖細胞、腸道幹細胞、血管內皮細胞等。雖然我們對骨髓外幹細胞微環境知之甚少，但血管系統（及內皮細胞）是組成這種微環境的首要候選。因此，內皮細胞的機械刺激感知或許對於維持微環境中幹細胞或祖細胞的數量及功能具有重要意義。倘若真的如此，Shen及其同事的研究可能會對整個幹細胞生物學產生廣泛的影響。

参考文献：

1. Baryawno, N. et al. Cell 177, 1915–1932 (2019).
2. Baccin, C. et al. Nature Cell Biol. 22, 38–48 (2020).
3. Shen, B. et al. Nature 591, 438–444 (2021).
4. Wei, Q. & Frenette, P. S. Immunity 48, 632–648 (2018).
5. Zhou, B. O., Yue, R., Murphy, M. M., Peyer, J. G. & Morrison, S. J. Cell Stem Cell 15, 154–168 (2014).
6. Qin, L., Liu, W., Cao, H. & Xiao, G. Bone Res. 8, 23 (2020).
7. Nieman, D. C. & Wentz, L. M. J. Sport Health Sci. 8, 201–217 (2019).
8. Shoji, H., Takao, K., Hattori, S. & Miyakawa, T. Mol. Brain 9, 11 (2016).

原文以Exercise generates immune cells in bone标题发表在2021年2月24日的《自然》的新闻与观点版块上

來源：Nature Portfolio