淺談TILs 細胞療法
細胞免疫療法被譽為攻克腫瘤的重要希望。今天，淺談一下TILs免疫細胞療法是怎麼回事。
細胞免疫療法被譽為攻克腫瘤的重要希望。隨着的發展，各種針對癌細胞的免疫療法如雨後春筍一般，從針對免疫檢查點抗體類藥物（治療方法多為針對PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶點的小分子藥物和抗體藥物），到免疫細胞治療（LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、TILs等療法）。
很多細胞療法，想必大家都已經清楚了。今天，科普一下 TILs免疫療法是怎麼一回事。
1、什麼是TILs細胞
TILs（Tumor Infiltrating Lymphocytes，腫瘤浸潤淋巴細胞）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞。手術切除的腫瘤組織，大部分是腫瘤細胞，少部分為淋巴細胞。
淋巴細胞是殺傷癌細胞的強力軍隊，但由於腫瘤微環境等原因，T淋巴細胞功能受到了限制，或無法遷移到達腫瘤組織，或在腫瘤組織中活性抑制，無法殺傷癌細胞。這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，被認為是一種機體對腫瘤細胞特異性免疫反應。因此，如何激活體內的戰鬥部隊，加強T細胞「武裝」，使它們在腫瘤組織中充分發揮戰鬥力，攻擊腫瘤細胞，是目前腫瘤研究的熱點之一。
2、什麼是TILs細胞免疫療法
TILs細胞療法是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養和大量擴增後回輸到病人體內的療法。TILs療法的效應細胞是經過天然選擇與富集，腫瘤特異性T細胞比例高且多樣性豐富的群體，與CAR-T細胞療法和PD-1/PD-L1抗體相比，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優點。
TILs療法的免疫細胞來源於腫瘤組織，識別腫瘤的能力高於來源於血液的免疫細胞。這種新型療法並不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者體內的特定突變，利用突變信息找到能夠有效瞄準這些突變進行打擊的T細胞，然後提取T細胞。這些T細胞可精準識別癌細胞。提取的T細胞經體外培養擴增等一系列操作後，重新輸入患者體內，發揮抗腫瘤作用。
3、TILs細胞療法和CAR-T細胞療法
初一看，感覺TILs細胞療法和CAR-T細胞療法等沒有太大的區別，其實它們之間的不同點還是很多的。
首先，CAR-T細胞療法等，它們的T細胞是來自於血液的，而TILs免疫療法中的T細胞直接來自於浸潤腫瘤組織，這兩者有什麼區別呢？
我們要知道，腫瘤細胞之所以可以肆無忌憚地生長，就是因為它們有着特殊的機制來躲避人體免疫系統的追捕，這些方法包括但不僅限於：減少細胞表面識別信號的表達，讓免疫細胞認不出自己、表達PD-L1來抑制T細胞、與周圍的T細胞搶奪甲硫氨酸等，所以一般血液中的T細胞能夠識別腫瘤細胞的比例很低，而TILs對腫瘤細胞的識別能力就高多了。
其次，由於CAR-T細胞療法等方法提取出來的T細胞對腫瘤細胞的識別能力弱，所以一般需要對它們進行基因改造，但是特異性識別的機制是很複雜的，基因編輯技術往往只能讓改造後的細胞識別具有同一類抗原的細胞，所以可能存在誤傷的情況。而TILs免疫療法只需要對各種淋巴細胞進行篩選，不需要進行人工的改造，挑選出來的T細胞特異性更強，誤傷的可能性較低。
另外，CAR-T細胞療法只對白血病、B細胞淋巴瘤等癌症效果較好，對實體瘤效果甚微。而TILs療法對實體瘤效果比較理想。
4、TILs細胞療法的優勢
• 其對腫瘤的特異性強，可以針對性地殺死癌細胞。利用腫瘤殺傷性TIL淋巴細胞進行癌症免疫治療具有特異性，針對性殺死癌細胞，腫瘤病灶明顯縮小。定向篩選過程，確保只擴增識別腫瘤細胞的免疫細胞。
• 治療後復發率較低，抗復發性強。對於手術後殘存腫瘤細胞的清除，對於手術後抗復發性與轉移治療，配合放化療更有顯著療效。首位接受TIL療法的倖存者已成功健康生活了10年之久。
• 適應多種實體腫瘤。適應症廣，對原發腫瘤、轉移灶均有明顯療效。體外實驗後回輸，安全性高，回輸次數少，副作用小。
• 與其他藥物配合可以取得更好的效果，強強聯合，殺癌效果倍增!
可以聯合使用免疫增強藥物IL-2和PD-1抑制劑，從而更好地發揮抗癌效果。IL-2是白細胞介素-2，能刺激T細胞的增殖並能活化T細胞。PD-1是表達在T細胞表面的免疫檢查點蛋白，它能夠結合腫瘤細胞表面表達的PD-L1蛋白，啟動對T細胞的功能抑制信號並促進T細胞的凋亡。PD-1抑制劑能夠阻斷PD-1與PD-L1的結合，解除腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制，讓T細胞更好地殺傷腫瘤細胞。
5、TILs療法存在的問題
TILs療法目前還只處於臨床試驗階段。作為一種高度差異化、定製化和靶向性的免疫療法，TILs療法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性。比如說從浸潤腫瘤組織中分離出特異性的T細胞，操作難度很大，還沒有形成統一的規範的方案；再有，沒有解決T細胞被腫瘤微環境抑制的問題等等。
總而言之，作為一種新型的免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。在實體瘤治療中，TILs療法無論是單獨使用還是與其他治療方式或藥物聯合使用都取得了突破性進展，在多種癌症類型中產生了可喜的療效。TILs無論從基礎研究到工藝優化，還是從適應症擴大到多方案聯合都已經成為全球生物醫藥領域關注的焦點。同濟大學附屬東方醫院（南院）腫瘤科正在開展TILs在實體瘤應用的臨床研究，可以到李群醫生門診諮詢。
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