靶向免疫新藥齊發力，5大癌種迎來新突破！
在過去的一年內，新冠肺炎疫情可謂席捲全球，成為首當其衝的世界焦點，但抗腫瘤治療的研究仍是醫學領域的「主旋律」。
作為腫瘤治療的熱點研究方向，靶向藥物、免疫檢查點抑制劑、新藥物及新方案組合的探索繼續「大放異彩」，帶來了腫瘤治療的新突破。
Part 1：靶向治療篇
01. MET14T跳躍突變非小細胞肺癌
間質-上皮細胞轉化因子(MET)信號通路的激活與多個瘤種相關，MET外顯子14跳躍突變（METex14）見於3%~4%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，通常不與其他驅動基因突變同時存在，且與預後差相關，而MET擴增見於1%~6%的NSCLC患者中。
Tabrecta(capmatinib/卡馬替尼），江湖人稱「INC280」，它是一種選擇性MET受體酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤生長和進展的下游信號通路。2020年5月，美國FDA批准MET抑制劑Tabrecta（capmatinib）上市，用於治療攜帶MET基因14號外顯子跳躍突變（METex14）的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這主要基於GEOMETRY mono-1研究的良好結果。
GEOMETRY mono-1研究：卡馬替尼為METex14突變肺癌帶來新希望
該研究共納入364例晚期NSCLC患者，其中97例患者具有METex14突變，210例NSCLC患者伴有MET擴增，均接受卡馬替尼400mg每日2次治療，主要的研究終點為總體緩解率（ORR），次要研究終點包括緩解持續時間（DOR）及研究者評估的治療反應。
研究結果顯示：
①在初治的METex14突變轉移性NSCLC患者（n=28）中，卡馬替尼的ORR為68%，中位DOR分別為12.6個月；在經治的晚期NSCLC患者（n=69）中，ORR為41%；中位DOR分別為9.7個月。
②對於MET擴增和基因拷貝數<10的經治NSCLC患者（n=101），卡馬替尼的療效有限，其治療緩解率為7%~12%；對於MET擴增和基因拷貝數≧10的經治NSCLC患者（n=41），其總緩解率為29%；初治患者（n=68）的總緩解率為40%，詳見下圖1。
圖1：卡馬替尼（capmatinib）對METex14患者帶來顯著療效
02. RET重排晚期非小細胞肺癌
RET基因位於10號染色體的長臂上，既往的研究表明，RET基因編碼的酪氨酸激酶域序列與其他基因相融合所產生的異常蛋白可在不依賴配體存在的情況下持續激活下游細胞信號轉導通路，並導致細胞的異常增殖。
約1%~2%的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者攜帶RET基因融合，且該基因的存在與患者高風險腦轉移有關。
Selpercatinib（Loxo-292）是一款新型的高選擇性小分子RET抑制劑，對於RET融合蛋白具有良好的抑製作用，並且該藥物可通過血腦屏障，在晚期NSCLC患者中具有較好的療效。
2020年5月8日，FDA加速批准了selpercatinib（LOXO-292;Retevmo）用於治療RET基因變異的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這正是基於1/2期LIBRETTO-001期試驗的結果。
LIBRETTO-001研究：selpercatinib推動RET重排晚期NSCLC邁向靶向治療新時代
該研究共納入105例經治的RET融合基因陽性的晚期NSCLC患者（其中49例患者入組I期劑量爬坡，56例患者入組II期隊列擴展），此外有39例初治的NSCLC患者。
在I期研究中，selpercatinib劑量範圍從20mg每日一次至240mg每天兩次；在隊列擴展或II期臨床研究中，接受推薦劑量selpercatinib 160mg每日兩次進行治療，主要的研究終點指標為客觀緩解率（ORR），次要終點指標包括緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）及安全性。
研究結果顯示：
①經治的NSCLC患者，selpercatinib治療帶來的ORR可達64%，其中完全緩解率（CR）為2%，部分緩解率（PR）為62%，此外無論患者既往接受過的治療線數、是否接受免疫治療或靶向治療，均可從selpercatinib治療中獲益。
②中位隨訪13.9月發現，selpercatinib治療帶來的中位DOR為17.5月，獨立評估的中位PFS為16.5月（詳見下圖2），研究者評估的中位PFS則為18.4月。
③既往經治的患者中，有38例患者基線存在腦轉移，11例患者腦轉移病灶為可評估病灶，客觀緩解率（ORR）達91%，其中3例患者達CR，中位中樞神經系統反應持續時間為10.1個月。
④在39例初治患者中，獨立評估的ORR為85%，研究者評估的ORR為90%，患者中位持續時間及PFS尚未達到。
圖2：selpercatinib能顯著改善RET融合基因陽性的晚期NSCLC患者的PFS
ARROW研究：Gavreto（pralsetinib）改善RET融合基因陽性NSCLC患者治療
在ARROW研究1/II期中，納入114例RET融合基因陽性的晚期NSCLC患者，接受pralsetinib 400mg每日一次口服治療，其結果顯示：
①在87例既往接受過含鉑化療的RET融合基因陽性的NSCLC患者中，接受pralsetinib治療的患者的總緩解率（ORR）為57%，其中完全緩解率（CR）為5.7%。
②在27例不適合接受含鉑化療的RET融合基因陽性初治患者中，ORR為70%，完全緩解率為11%，中位DOR為9個月。
03. ALK突變晚期非小細胞肺癌
間變性淋巴瘤激酶（ALK）是非小細胞肺癌（NSCLC）重要的致癌驅動基因之一，約有5%-7%NSCLC患者存在ALK突變。
由於這一突變多見於年輕、不吸菸或輕度吸菸的肺腺癌患者，故應用靶向藥物之後較其它基因突變更加容易獲得5年生存，ALK融合突變又被稱為「鑽石突變」。
基於良好的臨床研究結果，恩沙替尼於2020年11月份正式獲批上市，成為中國第一個用於治療ALK突變晚期非小細胞肺癌的國產1類新藥。
恩沙替尼：新一代ALK抑制劑，為ALK陽性的NSCLC患者帶來新選擇
2019年10月，在The Lancet Respiratory Medicine雜誌上發表一項關於研究。隨後更新的數據顯示：
恩沙替尼治療克唑替尼耐藥患者的整體ORR為52.6%，疾病控制率為87.8%，中位PFS為9.6個月（後來進一步更新為11.2個月），顱內ORR為71.4%，顱內疾病控制率為95.2%。
研究證明，恩沙替尼在療效上與同類進口藥相比更有優勢，特別是在顱內轉移的患者中有更高的應答率，並具有良好可控的安全性。
圖3：國產ALK抑制劑恩沙替尼在ALK陽性NSCLC患者中療效頗佳
04. 轉移性去勢抵抗性前列腺癌
前列腺癌是男性發病率最高的惡性腫瘤之一，而我國大多數前列腺癌患者在初診時就已經出現轉移。
在晚期轉移性前列腺癌患者治療過程中，幾乎所有患者都會進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），臨床治療更為困難，預後也較差，因此CRPC成為臨床研究的熱點之一。
Rucaparib是一類口服、小分子多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，可靶向抑制PARP1/2/3。魯卡帕利可利用DNA修復途徑的缺陷，優先殺死癌細胞，這種作用模式使該藥治療存在DNA修復缺陷的廣泛類型腫瘤的潛力。
TRITON2研究：PARP抑制劑rucaparib在轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中顯示出抗腫瘤活性
TRITON2是一項多中心、單臂臨床研究，共納入115例經雄激素受體導向療法和紫杉烷類化學療法治療的BRCA突變（生殖細胞和/或體細胞）mCRPC患者，均接受Rucaparib 600mg（2次/天），該研究評估了62例患者的療效，結果顯示：
①客觀緩解率（ORR）可達43.5%，前列腺特異性抗原（PSA）反應率為54.8%。
②在生存期方面，Rucaparib能使mCRPC患者的中位無進展生存（PFS）達到9個月（詳見下圖），預估的1年OS達到了73%。
圖4：Rucaparib在BCRA突變的mCRPC患者中顯示出明確的抗腫瘤活性
Part 2：新方案進展篇
01. 惡性胸膜間皮瘤
惡性胸膜間皮瘤是一類罕見的、高度侵襲性的惡性腫瘤，其發病與石棉暴露高度相關。大多數患者因診斷延誤，在症狀初現時已是晚期或發生轉移。
惡性胸膜間皮瘤的預後一般較差，既往未經治療的晚期或轉移性惡性胸膜間皮瘤患者的中位生存期不足1年，五年生存率約為10%。
CheckMate-743研究：納武利尤單抗+伊匹木單抗（O+Y）可顯著改善惡性胸膜間皮瘤患者生存
CheckMate-743是一項開放標籤、隨機、III期臨床研究，最終納入605例患者，以1:1比例分別接受nivolumab+ipilimumab組（n=303）或化療組（n=302），旨在評估納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用於既往未經治療的惡性胸膜間皮瘤（MPM）的治療效果。該研究中期分析顯示：
中位隨訪29.7月後，nivolumab+ipilimumab組患者的中位OS為18.1個月，明顯優於化療組的14.1個月（見下圖5），HR=0．74（96.6%CI：0.60~0.91];p=0.0020）；2年OS分別為41%vs 27%。
圖5：O+Y雙免疫方案在惡性胸膜間皮瘤的一線治療中生存獲益顯著
CheckMate-227和CheckMate-9LA研究：納武利尤單抗+伊匹木單抗（O+Y）一線治療晚期非小細胞肺癌效果顯著
在2020年ASCO會議上，摘要9500和9501分別更新了CheckMate-227和CheckMate-9LA研究的隨訪研究結果。
其中，CheckMate-227研究以3年的隨訪數據再次證實了O+Y雙免治療在EGFR/ALK陰性的晚期非小細胞肺癌一線的強勢療效地位，且不受PD-L1表達影響，甚至在PD-L1表達陰性組獲益度更大。
而CheckMate-9LA研究更加兼顧了各類治療方法的優勢。提出了2週期短化療聯合雙免的全新治療模式，這種短期強化治療，彌補了免疫的部分短板，比如早期起效稍慢（CheckMate-227早期生存交叉）和免疫部分特性bug（腫瘤負荷較大，超進展等問題）。
02. 早期三陰乳腺癌
三陰性乳腺癌（TNBC）是指ER、PR和HER2均為陰性的乳腺癌，約佔所有乳腺癌的15%，具有內臟轉移轉移風險高、對乳腺癌的標準治療反應差、預後不佳的生物學特性。
目前針對三陰性乳腺癌的治療無論是化療還是靶向治療，均缺乏能夠改變臨床治療策略的循證醫學證據。
IMpassion031研究：阿替利珠單抗聯合化療可用於早期三陰乳腺癌的新輔助治療
IMpassion031是一項多中心，隨機，雙盲的III期臨床研究，旨在評估阿替利珠單抗聯合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效和安全性。
該研究共入組333例患者，1：1隨機接受阿替利珠單抗+化療或安慰劑+化療。主要研究終點是在意向治療（ITT）人群和PD-L1陽性人群中評估pCR，次要終點包括總生存期（OS）等。
結果顯示，與對照組相比，無論PD-L1狀態如何（見下圖6），阿替利珠單抗聯合化療組在病理學完全緩解(pCR)方面明顯優於對照組，達到了主要終點。
圖6：A組為全部隨機人群及PD-L1陽性患者，B組為PD-L1陽性者，C組為PD-L1陰性者
Part 3：治療新突破篇
01. EGFR-TKI輔助治療晚期肺癌
EGFR-TKI是EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的標準治療方案，既往研究亦提示EGFR-TKI在完全切除的早期NSCLC患者中也有其用武之地。
而2020年ASCO和ESMO上公布的第三代EGFR-TKI奧希替尼輔助治療既往接受過輔助化療的完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者的III期臨床研究（ADAURA研究）也呼應了上述研究。
ADAURA研究：奧希替尼在晚期NSCLC輔助治療中療效良好
該研究納入628例晚期NSCLC患者，隨機接受奧希替尼組（n=339）和安慰劑組（n=343）治療，結果顯示：
①在ITT人群中，無論既往是否使用輔助化療，後續繼續使用輔助奧希替尼均有顯著的DFS獲益。其中，既往使用過輔助化療後繼續使用奧希替尼或安慰劑輔助治療患者的中位DFS分別為未達到和22.1個月（HR=0.16）；既往未使用過輔助化療而直接使用輔助奧希替尼或安慰劑患者的中位DFS分別為未達到和33.1個月（HR=0.23），見下圖7。
②在IB期、II期和IIIA期患者中均觀察到：無論既往是否使用輔助化療，繼續使用輔助奧希替尼均有顯著的DFS獲益。
圖7：三代EGFR-TKI奧希替尼在晚期肺癌輔助治療中療效良好
02. 國產靶向藥在肝癌領域再獲成功
原發性肝癌（HCC）為嚴重威脅我國人民生命健康的惡性腫瘤之一，全球範圍內的肝癌發病率居所有惡性腫瘤的第五位，死亡率居第三位。
肝癌治療難度極大，自從2007年索拉非尼獲批為一線治療靶向藥物，之後的十年中再無任一款藥物獲批適應肝癌患者治療。
即使近年來全球研究者們開展了多項關於肝癌一線、二線藥物治療的臨床研究，但多以失敗告終。
多納非尼是是一類國產的口服、多靶點多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物，可同時抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各種Raf激酶，並抑制下游的Raf/MEK/ERK信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管的形成，發揮雙重抑制、多靶點阻斷的抗腫瘤作用。
ZGDH3研究：國產靶向新藥多納非尼在晚期肝癌中取得療效進展
該研究共納入668例受試者，是迄今為止一線治療晚期肝癌入組中國患者最多的大型多中心的III期臨床研究。
該研究釆用非劣效轉優效的設計，主要研究終點為總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率、疾病控制率和無進展生存期等。
結果顯示：
在未接受過系統治療的不可手術或轉移性晚期肝細胞癌患者中，多納非尼治療組的中位總生存期（mOS）顯著優於對照藥物索拉非尼治療組，達到統計學上差異顯著性且具有臨床意義的延長。
多納非尼組在3級及以上不良事件發生率、與藥物相關的導致停藥或減量的不良事件發生率等方面顯示出更優的安全性。
小結
在過去的2020年，即便新冠肺炎突如其來成為「世界焦點」，但在腫瘤研究領域仍不乏亮點與進展，尤其表現為靶向新藥的不斷湧現，而雙免疫方案的探索也陸續取得成果，基於臨床研究的結果，新型聯合方案在腫瘤治療中的應用也開始興起。
來源：募海棠
