試管嬰兒|懷孕前甲狀腺功能異常的預處理？

甲狀腺是人體最大的內分泌腺體，位於頸部前方甲狀軟骨下緊貼在氣管第三、四軟骨環前面，由兩側葉和峽部組成，平均重量大約20-25g，形似蝴蝶，猶如盾甲，故此以命名。甲狀腺每葉形似尖端向上的椎體，甲狀腺後面有甲狀旁腺4枚及喉返神經。甲狀腺血供較豐富，腺體受頸交感神經節的交感神經和迷走神經支配。主要分泌甲狀腺激素。

甲狀腺激素的生理作用

甲狀腺激素作用廣泛，可以促進體內物質和能量代謝，促進骨骼、神經系統和生殖系統的發育。可以說人類從胚胎髮育到長大成人，均離不開甲狀腺激素的作用。

胎兒期：胎兒甲狀腺在第11∼12週就有濃聚碘的功能並能分泌甲狀腺素，到13∼14週時在垂體TSH的刺激下，甲狀腺激素分泌加強，對胎兒大腦的發育起到關鍵作用。母親體內的甲狀腺激素很少或不能通過胎盤。因此，胎兒的甲狀腺激素主要是胎兒自己合成的，缺碘會嚴重影響胎兒甲狀腺激素的合成，從而影響胎兒的生長發育。

嬰兒期：甲狀腺激素「瘋狂」促進骨骼、腦、生殖器官的生長發育。甲狀腺激素缺乏，會導致寶寶身材矮小、智力低下，喪失生殖功能。

育齡期女：甲狀腺激素可調節全身代謝，可作用於生殖細胞影響性激素分泌。甲狀腺激素異常可能導致不孕、流產、妊娠期併發症發生風險增高。

甲狀腺功能異常的診斷標準

甲狀腺激素分泌減少，稱甲狀腺功能減退（簡稱甲減），甲狀腺激素分泌增多，稱甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）。甲狀腺功能血清學檢查主要包括：促甲狀腺激素（TSH），游離型甲狀腺激素（FT3、FT4），結合型甲狀腺激素（T3、T4），抗甲狀腺抗體。

甲減的診斷標準

2017年《成人甲狀腺功能減退診治指南》和《第九版診斷學》中指出，根據TSH和FT4參考範圍診斷臨床甲減和亞臨床甲減。

臨床甲減：血清TSH高於正常參考值上限，血清FT4低於參考範圍下限，結合症狀可診斷(TSH參考範圍0.3-4.5μIU/L，FT4參考範圍9-25pmol/L，不同方法及實驗室測定結果差異較大)。

亞臨床甲減：血清TSH高於正常參考值上限，血清FT4正常。

甲亢的診斷標準

2019年《甲狀腺功能亢進症基層診療指南》和《第九版診斷學》中指出，根據症狀、高代謝率、甲狀腺對稱性瀰漫性腫大以及突眼體征，結合實驗室檢查多可確診。

臨床甲亢：血清TSH低於正常範圍，血清TT3、TT4、FT3、FT4均升高（FT3參考範圍為6.0-11.4pmol/L，TT3的參考範圍為1.6-3.0nmol/L，TT4的參考範圍為65-155nmol/L，不同方法及實驗室測定結果差異較大）。

甲狀腺功能異常與卵巢功能的關係

甲狀腺激素對維持女性正常生育功能具有重要的作用。甲狀腺功能異常的婦女更容易發生月經紊亂、不孕。

Man endocrinologist making ultrasonography to a female patient in an ultrasound office. Ultrasound diagnostics of the thyroid gland.

甲減對生育的影響

排卵障礙：甲減患者促甲狀腺激素（TSH）分泌紊亂，干擾正常排卵，導致排卵障礙。研究發現甲減患者出現排卵障礙的比例達6.3%，而通過藥物治療甲狀腺功能恢復正常後，排卵恢復正常。

月經週期紊亂：甲減干擾月經週期調節，月經週期紊亂；引起體內凝血系統異常，造成月經頻發及月經過多。研究發現，甲減患者月經紊亂的發生率為健康人群的3倍，其中以月經稀發最為常見。

卵巢儲備功能下降：對於行試管嬰兒助孕的甲狀腺功能減退者，其卵巢反應性較健康人群顯著降低，提示甲狀腺功能異常可在一定程度上影響卵巢儲備功能

甲亢對生育的影響

激素分泌異常：儘管甲亢患者可以正常排卵，但由於甲亢影響性激素分泌，導致生育能力下降。

月經週期紊亂：激素異常、營養紊亂及情感劇變與甲亢合併一起出現月經週期紊亂。研究表明20%的甲亢患者出現月經紊亂，是健康婦女的2.5倍。

甲狀腺功能異常與妊娠關係

妊娠對甲功的影響

妊娠過程中，孕婦的甲狀腺會發生一系列生理適應性變化，其中就包括甲狀腺功能的改變及體積的改變。懷孕時絨毛膜促性腺激素（HCG）的分泌會有明顯的增加，而HCG與TSH結構類似，因此HCG可以模擬TSH發揮作用，導致甲狀腺激素水平增加。甲狀腺激素可以反過來調節TSH，因此甲狀腺激素水平增加後導致了TSH下降。所以孕婦做甲狀腺功能檢查後往往會發現TSH接近正常值下限，甚至低於正常範圍，而甲狀腺激素在正常範圍內，或輕度增高。這種情況在妊娠前三個月最為明顯，因為此時HCG分泌明顯增高。

1.妊娠期胎盤可分泌大量雌激素，高雌激素狀態下蛋白合成能力增強，甲狀腺激素結合球蛋白的合成也明顯增加，血液中結合於這種球蛋白的甲狀腺激素繼而增多，且妊娠期碘需求量增加，但由於母體血容量增加及腎臟對碘的清除率增加，及一部分碘和碘化甲腺原氨酸從母體轉運至胎兒體內，導致母體血清無機碘濃度下降而出現碘飢餓，缺碘造成妊娠期甲狀腺代償性體積增大，血運增加，從而T4和三碘甲狀腺原氨酸（T3）合成增加。

所以監測甲狀腺激素時可以發現血清FT4和TT4升高，TSH接近或低於正常值下限這種現象也就是上文所說的妊娠甲亢綜合征，也稱為一過性甲亢。一般來說妊娠期母體血清TSH水平在妊娠早期最低，妊娠中期以後逐漸回升；妊娠期FT4高峰出現在8∼12週，較基值增加10%∼15%，然後下降，20週回到非妊娠水平。

甲功異常與妊娠期併發症

流產風險增加：甲狀腺功能減退患者流產的風險顯著增加。據文獻報導，隨著血漿TSH水平增加，流產風險顯著增加，左旋甲狀腺激素治療可降低流產風險。

母體併發症增高：甲狀腺功能異常增加母體貧血、妊娠期高血壓疾病、心力衰竭、產後出血、胎盤早剝、胎膜早破等疾病的發病風險。

胎兒的併發症增高：甲狀腺功能異常增加死胎，胎兒宮內生長發育遲緩的發病風險，損害胎兒神經認知發育。研究表明，經正規治療後能顯著降低母體胎兒併發症的發生。

助孕前甲狀腺功能異常的預處理

助孕前亞甲減和甲減患者預處理

備孕女性隨時可能進入孕期，身體狀態特殊，但國內外專屬備孕女性的TSH範圍還無統一標準，而只能採用一般非妊娠人群正常參考值範圍。

對於備孕期，還常有這樣的困惑：TSH在2.5 mIU/L∼正常範圍上限（即甲狀腺功能正常）的備孕女性，是否需要依靠L-T4將TSH降至2.5 mIU/L以下再妊娠？

首先明確，「2.5 mIU/L」曾經作為孕早期的TSH正常上限，由2011年ATA基於多項相關研究而提出。2017ATA指南指出，對於上述人群，僅在TPO-Ab陽性且進行輔助生殖技術的情況下可以考慮使用L-T4來獲益（弱推薦，低質量證據），除此之外，和CSE指南一樣並未作特殊說明。

助孕前甲亢患者預處理

甲亢患者應積極給予妊娠前指導，選擇合適的治療方法，控制甲狀腺功能在正常範圍後再選擇妊娠。甲亢治療首選藥物治療，首選甲巰咪唑；對於嚴重病例、甲狀腺危像、妊娠早期或對甲巰咪唑過敏者首選丙硫氧嘧啶。具體治療方案應由內分泌專科醫生決定。

妊娠期甲亢的臨床表現

妊娠期一過性甲亢綜合征及妊娠合併甲亢的臨床表現特點分別如下：

妊娠期一過性甲亢綜合征屬於生理變化，多在妊娠早期發生，症狀一般不太嚴重，對孕婦、胎兒無太大影響，大多都能自行緩解，治療上以支持對症處理為主，不需要應用抗甲狀腺藥物。

但妊娠期甲亢若不處理，會對孕婦、胎兒造成嚴重不良影響，比如流產、早產、妊高症、心衰、胎兒生長受限和發育異常、新生兒甲狀腺功能亢進症等等，需要積極治療。

目前，抗甲狀腺藥物主要有兩種：甲巰咪唑（MMI）、丙硫氧嘧啶（PTU）。抗甲狀腺藥物很多藥物都可能影響胎兒，甲巰咪唑可能會導致胎兒皮膚發育不全及「甲巰咪唑致胚胎病」（包括鼻後孔和食管的閉鎖、顏面畸形）等先天性畸形，而丙基硫氧嘧啶則可能導致嚴重肝損傷，重者可能引起肝衰竭甚至致患者死亡，相比MMI，PTU的半衰期短、胎盤通過率低，對胎兒影響小，是治療妊娠期甲亢的首選藥物。

建議：每4週檢查一次肝功能，視病情每2∼6週複查FT4、促甲狀腺激素（TSH）。值得注意的是由於用藥後FT4改善快、TSH改善慢，因此不能將TSH水平作為孕期調整用藥的觀察指標，但如果TSH已恢復正常，則提示藥物應該減量或停藥。