細胞治療的毒性：機制、表現和挑戰

腫瘤過繼細胞治療（ACT），包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、T細胞受體工程T細胞（TCR-T）和嵌合抗原受體工程T細胞（CAR-T），已經顯示出對癌症治療的顯著臨床效益。然而，所有這些ACT療法在臨床上都有從輕微到威脅生命的毒性。常見的ACT相關毒性包括免疫激活導致的細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經系統毒性、靶向/非腫瘤或非靶向毒性，以及與淋巴耗竭預處理和高劑量IL-2給藥相關的毒性。本綜述總結了與ACT治療相關的不良事件的臨床表現，並討論了潛在的病理機制；此外，還討論了管理ACT相關毒性的挑戰和機遇，以說明如何在不影響治療效果的情況下提高ACT治療的安全性。

目前，過繼細胞治療(ACT)主要分為三類:(1)將腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)從患者的腫瘤樣本中分離出來，然後進行體外擴增，再灌注給患者，(2)用特定腫瘤抗原的T細胞受體(TCR)工程的T細胞，或(3)使用嵌合抗原受體(CARs)的T細胞基因工程，嵌合抗原受體是靶向同源腫瘤特異性抗原的合成受體。

與放療、化療、甚至分子靶向治療等傳統癌症治療方法相比，利用腫瘤反應性T細胞以ACT根除腫瘤細胞可以更精確地靶向腫瘤，並通常降低毒性。然而，ACT也誘發炎症相關的不良事件，這可能會威脅生命。常規治療藥物的毒性通常在治療停止後下降。據報導，在一些病例中，轉移的T細胞可以在患者體內存在長達數年，管理預期和意外的ACT相關毒性的複雜性遠遠超過傳統藥物。

細胞因子釋放綜合征(CRS)是一種常見的毒性類型，在三種ACT治療中都出現，注射ACT最常見的免疫相關毒性是CRS。CRS是由T細胞通過識別腫瘤表達的同源抗原而激活而引起的，這與轉移的T細胞的活化直接相關。CRS通常與ACT治療進展相關，CAR-T細胞在體內的擴增可能與更嚴重的CRS分級和其他免疫相關毒性相關。在CAR-T細胞治療中，第一代CAR-T細胞被報導具有細胞因子釋放不足和弱的抗腫瘤反應，而具有共刺激域的第二代CAR-T細胞在血液系統惡性腫瘤中顯示出顯著增強的抗腫瘤活性和更高的細胞因子釋放，這強調了平衡快速抗腫瘤反應和轉移的T細胞產生的潛在細胞毒性的重要性。CRS毒性的治療仍然具有挑戰性，已有研究表明，系統使用皮質類固醇可迅速逆轉症狀，但高劑量的皮質類固醇可減弱CAR-T細胞的療效。最近的研究表明，血清IL-6水平是與CRS毒性嚴重程度相關的關鍵因素之一。

神經毒性，也稱為CAR-T細胞相關腦損傷綜合征(cre)，是CAR-T、TCR-T和TIL治療相關的另一個常見不良事件，cre毒性總是可逆的，但由於有可能迅速發展到更高的嚴重程度，需要密切監測患者。靶向/腫瘤外毒性的嚴重程度取決於抗原在該組織/器官上的表達量以及該組織/器官的重要性。如果移植的T細胞快速地損傷關鍵器官，可能會危及生命。在這種情況下，腫瘤抗原的選擇可能是決定CAR-T或TCR-T治療成功的最關鍵因素。有時，正常組織上表達的抗原可以與轉移的T細胞靶向的腫瘤抗原發生交叉創意，這種毒性被稱為脫靶毒性。這通常是由抗原的意外分子模擬引起的。在CAR-T和TCR-T療法中只有有限的關於這種毒性的報告。

TIL過繼轉移通常與高劑量IL-2和淋巴細胞消耗聯合使用，以支持T細胞的擴張和生存。高劑量IL-2給藥和淋巴細胞減少也會導致不良事件。高劑量IL-2可引起多種全身毒性，且呈劑量依賴性。大多數IL-2相關的毒性可以在2-5天內停止治療而降低，最關鍵的毒性管理是決定何時停止下一劑量給藥，毒性通常在大多數患者約4-6小時達到高峰，並在下一次劑量前逐漸消失。應密切監測心率、氧飽和度和血壓，直到恢復到下次給藥前的基線水平。

通常在TILs、CAR-T和TCR-T過繼移植之前給患者進行淋巴清除預處理，淋巴清除預處理方案包括單獨使用環磷酰胺，環磷酰胺聯合氟達拉濱或戊他汀，以及全身照射（TBI），高強度的淋巴消耗調節可導致多種毒性反應。有報導稱，與單獨使用環磷酰胺相比，氟達拉濱添加到環磷酰胺中改善了CAR-T細胞的持久性，但具有較高水平的CRS和神經毒性。

總的來說，ACT在各種類型的癌症中顯示出了有希望的臨床結果，但也與最小到危及生命的不良事件相關，包括CRS、神經毒性、靶外毒性、靶外毒性和高劑量IL-2或淋巴消耗相關毒性。需要密切監測使用ACT的患者，以管理這些預期或其他意外的不良事件。在CRS和神經毒性方面，迫切需要對每一種藥物的一般毒性分級系統達成共識，這使得在不同臨床試驗中比較不同ACT治療方案的毒性成為可能。為了更好地判斷CRS的嚴重程度，應識別更多臨床容易檢測到的CRS相關標誌物作為預防策略，以提高ACT治療的安全性。也有必要進行系統分析，看看治療CRS的免疫抑制策略，識別在健康組織中表達最少的新型腫瘤相關抗原是克服ACT誘導的靶外毒性的關鍵。

總之，隨著對細胞治療相關毒性的病理機制的深入瞭解，ACT在未來可能成為一種安全可控的通用策略。

生物治療在近30年裡取得了飛速發展，是目前醫藥領域中最令人矚目、最鼓舞人心的焦點，已經成為臨床治療中不可缺少的重要部分。在細胞治療領域，自體免疫細胞治療技術(CAR-T,TCR-T,CTL,TIL和DC)、幹細胞技術及基因治療技術取得重大突破；在非細胞治療領域，以治療性抗體、疫苗和重組蛋白藥物為代表的生物治療藥物已廣泛應用於各個疾病治療領域。