淺談：免疫檢查點抑制劑——LAG-3

免疫系統可以識別並消除癌細胞，但會受到抑制性受體和配體的影響。機體在正常情況下，免疫檢查點可以通過調節自身免疫反應的強度來維持免疫耐受，然而機體在受到腫瘤侵襲時，腫瘤細胞通過異常激活免疫檢查點，抑制機體對腫瘤細胞免疫監視和清除，實現腫瘤細胞的增殖和逃逸。阻斷免疫檢查點的藥物，可以解除腫瘤對免疫的抑制，調動或者激發機體自身的免疫功能，進而幫助患者抑制、殺傷腫瘤細胞。

近年來，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點阻斷劑在市場上掀起了巨大風浪，仍有許多處在臨床試驗的免疫檢查點抑制劑，不為我們熟悉，下面著重介紹LAG-3抑制劑。

LAG-3(Lymphocyte-activation-gene-3)是一種由LAG-3基因編碼的，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、和漿細胞樣樹突狀，具有T細胞功能調節功能的細胞表面分子蛋白。於1990年被發現，2007年第7屆國際人類白細胞分化抗原專題會議命名為CD233。

LAG-3的主要配體是MHCII，它以CTLA-4和PD-1相似的方式負性調節T細胞的增殖與活化，也有研究表明它在抑制調節性T細胞功能中發揮作用，維持CD8T細胞處於耐受性狀態的作用等。臨床前研究顯示，抑制LAG-3能夠讓T細胞重新恢復細胞毒性作用，從而限制腫瘤的生長，成為許多製藥公司腫瘤免疫療法的靶點，目前涉及LAG-3臨床開發主要用三項。

IMP321

IMP321由Prima BioMed開發的大分子抗癌化合物，是可溶型的LAG-3，主要用於增加免疫系統對腫瘤的反應，IMP321有兩種臨床用途，一種是「低劑量」(例如250 mg)作為癌症疫苗的佐劑，另一種是「高劑量」(如12次注射，每次6 mg)作為一線「化學-免疫療法」，但IMP321卻沒有免疫原性的(臨床試驗中沒有檢測到anti-IMP321抗體)。

在2000-2008年，主要進行了本藥的臨床前研究，2005年起逐漸走向了臨床的研究。目前Prima BioMed有兩項IMP321在研的臨床項目，分別是(1)與紫杉醇聯合應用於HER2陰性轉移性乳腺癌患者的隨機雙盲安慰劑對照研究，該II期臨床試驗招募241例患者，預計於2019年6月結束，2020年12月完成主要研究報告；(2)與Keytruda(Pembrolizumab，PD-1抑制劑)合用治療不可切除或轉移性黑色素瘤的I期試驗，用以評估IMP321安全性和可能的協同PD-1抑制劑的作用，本試驗預計於2018年6月結束，12月提交主要的研究報告。

儘管還沒有進一步的報告數據公布，但早在2015年5月下旬，PrimaBioMed已經提交了一份關於使用IMP321與免疫檢查點抑制劑聯合使用的臨時專利申請，其後的臨床前工作顯示出聯合給藥具有更高的有效率，這些似乎也在暗示IMP321臨床效果和前景。

BMS-986016

研究和評估BMS-986016劑量的I期試驗，單獨應用或與Opdivo(nivolumab，PD-1抑制劑)聯合用於治療多種癌症，部分結果表明BMS-986016可能具有干擾腫瘤細胞生長和擴散的能力，同時根據BMS網站的數據顯示用於黑色素瘤、實體瘤的I/IIa臨床試驗和慢性淋巴細胞白血病的I臨床試驗在進展中。

GSK 2831781

GSK2831781是葛蘭素史克(GSK)研製的一種抗自身免疫性疾病的單克隆抗體，靶向病變器官部位積累LAG-3活化T細胞，通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC，antibody-dependent cellular cytotoxicity)和補體依賴性細胞毒性反應(CDC，complement-dependent cytotoxicity)破壞這些活化T細胞，從而使它們從體內消耗殆盡。在2011年5月刊登在Clinical and Experimental Immunology的文章報導了Nantes團隊的研究，「GSK 2831781在靈長動物模型上結核菌素誘導的IV型超敏模型上，可以抑制Th1誘導的皮膚炎症」，這提示GSK可以將GSK 2831781應用在銀屑病的治療上。

在2015年初，GSK 2831781的進行了第一個針對銀屑病患者和健康人的隨機的，雙盲，安慰劑對照和單次劑量一期臨床試驗。該試驗招募約67名受試者，其中一半健康者，一半斑塊性銀屑病患者。除了評估安全性和耐受性之外，該研究還將調查行動機制和臨床終點。該實驗已於2018年2月完成。進一步的數據還有待披露。

目前，針對免疫檢查點阻斷的藥主要是PD-1/PD-L1為主，國內也有多家藥企宣布了相關的臨床試驗，但其他免疫檢查點如LAG-3,IDO抑制劑、CD137、CD134等，這些都是我們可以開拓新的方向。同時目前主要研究都集中在單克隆抗體的研發，而關於免疫檢查點阻斷的小分子化學藥物報導不多，考慮到小分子在藥物動力學性質方面的眾多優點，在單一療法和其它組合方案裡表現出的更大靈活性，可為患者和醫生提供一個新的治療選擇。

參考文獻：

[1]Brignone,C.,et al.,IMP321(sLAG-3),an immunopotentiator for Tcell responses against aHBsAg antigen in healthy adults:a single blind randomised controlled phase Istudy.J Immune Based Ther Vaccines,2007.5:p.5.

[2]IMP321 as Adjunctive to aStandard Chemotherapy Paclitaxel Metastatic Breast Carcinoma.

（https://clihttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02614833?term=AIPAC&recrs=ab&rank=1）

[3]Phase 1Study of IMP321 Adjuvant to Anti-PD-1 Therapy in Unresectable or Metastatic Melanoma(TACTI-mel). 

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02676869?term=Tactimel&recrs=ab&rank=1）

[4]Prima BioMed announces new IP for its Lead IMP321 Development Program.（www.primabiomed.com.au/investor/pm/2015/1347.php）

[5]A First in Human Study to Evaluate the Safety,Tolerability,Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of aIntravenous(IV)Dose of GSK2831781 in Healthy Volunteers and Patients With Plaque Psoriasis.（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0219534）

來源：藥渡