最強抑癌基因P53突變有藥了！半數癌症患者均攜帶，靶向新藥實現37%完全緩解率！

癌症是體細胞基因突變導致的一種病，有這麼一個基因的突變存在於一半以上的癌症中，它就是p53。但遺憾的是，各種腫瘤靶向藥出了一代又一代，卻一直沒有攻克p53這個存在最廣的靶點。

但在不久前，一款藥物Eprenetapopt可能能打破p53沒有靶向藥的現狀。在II期臨床試驗中，Eprenetapopt治療52名攜帶p53突變的骨髓異常增生綜合征患者和急性髓系白血病患者，有效率52%，37%的患者完全緩解[1]。

p53基因一直是腫瘤領域裡的一個明星基因，一半左右的惡性腫瘤都攜帶有p53基因的突變。人們最初以為p53是一個促癌基因，後來才發現它是最為重要的一個腫瘤抑制因子[2]。

當細胞中DNA受到損傷時，p53蛋白就會被激活，通過下游的信號通路讓細胞停止分裂，修復DNA損傷，在損傷無法修復的時候還可以讓細胞凋亡，阻止癌症的發生[3]。p53突變失活後，細胞失去對DNA損傷的監控，很容易積累突變變成癌細胞。

而突變失活的p53，不但失去抑制腫瘤的功能，還會影響正常的p53蛋白，抑制其功能，進一步促進腫瘤的生成[4]。

p53的作用

p53突變不但會讓腫瘤容易發生，還會讓腫瘤更難治。比如血液系統腫瘤骨髓異常增生綜合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）中，攜帶p53突變的患者常常化療效果很差，緩解期很短，尤其是p53雙等位基因都突變的患者和核型複雜的患者，預後更差[5,6]。這些患者，即使進行了骨髓移植，也很容易復發[7]。

由於致癌的p53突變是其失活突變，要想靶向p53就得恢復p53突變的功能。藥物研發上，想要抑制一個蛋白的功能容易，想恢復一個蛋白的功能卻很難。就拿現有的靶向藥來說，目前所有上市的靶向藥都是靶向某一種癌蛋白，抑制其致癌功能，沒有一種是靶向抑癌蛋白恢復其抑癌功能的。

恢復p53的功能雖難，但也有一些研究為這一目的指明了方向。一些潛在具有恢復p53蛋白功能的先導化合物已經被合成了出來[8]，已經用於治療AML的三氧化二砷（也就是砒霜）也被發現具有恢復p53功能的作用[9]。這些分子都能與p53蛋白中的半胱氨酸殘基上的巰基作用。

p53蛋白的DNA結合域

Eprenetapopt正是根據這一思路設計的第一款p53靶向藥，它在體內能結合突變型p53中的半胱氨酸殘基，將其構象轉化成野生型p53的構象，恢復p53的功能[10]。

在這次的II期臨床試驗中，研究人員共招募了34名MDS患者和18名AML患者。他們均攜帶p53突變，平均年齡74歲，男性佔48%，87%具有複雜核型，21%有p53雙等位基因突變。研究所用的治療方案是Eprenetapopt聯合化療藥物阿扎胞苷。到試驗結束時，有39名患者符合條件被納入分析。

在MDS患者中，Eprenetapopt聯合阿扎胞苷獲得了62%的有效率，47%的患者完全緩解。中位響應時間和完全緩解時間分別達到了10.4個月和11.4個月，中位生存期12.1個月。

在AML患者中，這一治療方案獲得了33%的有效率和17%的完全緩解率。中位響應時間和完全緩解時間也分別達到了12.7個月和14.0個月，中位生存期10.4個月。其中，主要是幼稚細胞＞30%的AML患者治療效果較差。

Eprenetapopt聯合阿扎胞苷治療MDS和AML的生存曲線

作為對比，先前的研究中，單獨使用阿扎胞苷治療p53突變的MDS和AML患者，中位生存期大約只有6個月，差不多是Eprenetapopt聯合阿扎胞苷治療的一半。

研究中，37%的患者出現了治療相關的中性粒細胞減少症，發生率與阿扎胞苷單藥治療時相似。還有40%的患者出現了治療相關的神經不良反應，其中3例達到了3級不良反應標準。這些神經系統不良反應在停藥5天內完全可逆，減少劑量後不再出現。

目前，FDA已授予Eprenetapopt聯合阿扎胞苷治療MDS的突破性治療認證，和治療AML的孤兒藥稱號，相關的III期臨床研究也正在進行[11]。希望國內患者也能盡快用上這一藥物。

參考文獻：

[1].Cluzeau T,Sebert M,RahméR,et al.Eprenetapopt plus azacitidine in TP53-mutatedmyelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia:A phase II study by theGroupe Francophone des Myélodysplasies(GFM)[J].Journal of Clinical Oncology,2021:JCO.20.02342.

[2].Lane D,LevineA.p53 Research:the past thirty years and the next thirty years[J].ColdSpring Harbor perspectives in biology,2010,2(12):a000893.

[3].Joerger AC,Fersht AR.The p53 pathway:origins,inactivation in cancer,and emergingtherapeutic approaches[J].Annual review of biochemistry,2016,85:375-404.

[4].Boettcher S,Miller PG,Sharma R,et al.A dominant-negative effect drives selection ofTP53 missense mutations in myeloid malignancies[J].Science,2019,365(6453):599-604.

[5].Bejar R,Stevenson K,Abdel-Wahab O,et al.Clinical effect of point mutations inmyelodysplastic syndromes[J].New England Journal of Medicine,2011,364(26):2496-2506.

[6].Rücker FG,Schlenk RF,Bullinger L,et al.TP53 alterations in acute myeloid leukemiawith complex karyotype correlate with specific copy number alterations,monosomal karyotype,and dismal outcome[J].Blood,2012,119(9):2114-2121.

[7].Lindsley RC,Saber W,Mar BG,et al.Prognostic mutations in myelodysplastic syndrome afterstem-cell transplantation[J].New England Journal of Medicine,2017,376(6):536-547.

[8].Joerger AC,Fersht AR.The p53 pathway:origins,inactivation in cancer,and emergingtherapeutic approaches[J].Annual review of biochemistry,2016,85:375-404.

[9].Chen S,Wu JL,Liang Y,et al.Arsenic trioxide rescues structural p53 mutations through acryptic allosteric site[J].Cancer cell,2021,39(2):225-239.e8.

[10].Lambert JM R,Gorzov P,Veprintsev DB,et al.PRIMA-1 reactivates mutant p53 by covalentbinding to the core domain[J].Cancer cell,2009,15(5):376-388.

[11].https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03745716?term=APR-246&phase=2&draw=2&rank=1

來源：咚咚癌友圈