晚期胃癌治療走向何方？《自然》子刊繪出精準治療藍圖
胃癌是全球第五大常見癌症，而中國是世界上胃癌發病率最高的國家之一，中國人口佔世界的20%，但是胃癌發病數和死亡數佔全球的44%和50%，80%的中國胃癌患者在確診時已經處於晚期。一週前，被稱為香港電影黃金配角的廖啟智因胃癌去世，也再次提醒了人們在治療晚期胃癌方面的挑戰。
那麼，治療晚期胃癌，我們應該採取什麼樣的策略？日前在《自然》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上發表的一篇綜述指出，根據不同胃癌患者的分子生物學特徵，將他們分為不同的亞型，然後針對患者的不同亞型，開發或使用具有針對性的靶向療法，正在成為胃癌治療的新模式。這篇綜述提供了支持基於生物標誌物優化胃癌患者治療的證據，並勾畫出未來精準治療晚期胃癌患者的藍圖。
已經獲批預測胃癌靶向療法療效的生物標誌物
對於不可切除或轉移性胃癌和胃食管結合部（GEJ）癌症患者來說，化療仍然是大多數患者的標準治療選擇。然而對胃癌分子特徵的分析已經產生了三種能夠預測靶向療法療效的生物標誌物，它們分別是HER2表達水平，微衛星不穩定性高（MSI-H）或高腫瘤突變負荷（TMB），以及PD-L1表達水平。
HER2在15%-25%的胃癌/GEJ癌患者中過度表達，這一生物標誌物已經被用於篩選適合接受靶向HER2的單克隆抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）與化療聯用進行一線治療的患者。它也被用於篩選接受阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）公司聯合開發的抗體偶聯藥物Enhertu治療的經治胃癌患者。
MSI-H和高TMB已經獲得FDA批准用於篩選適合接受PD-1抑制劑Keytruda二線治療的患者。而PD-L1表達也已經成為接受Keytruda三線治療的標準。
作為在研靶向療法靶點的生物標誌物
除了上述已經獲得FDA批准用於篩選胃癌患者的生物標誌物以外，目前也有多種其它生物標誌物成為靶向療法的靶點，在臨床試驗中用於篩選胃癌患者。其中有些靶向療法已經在臨床試驗中獲得積極結果，有望進一步改善胃癌患者精準治療的格局。
成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）
FGFR2基因擴增出現在大約5%的胃癌/GEJ癌症患者中，並且可能與不良預後相關。針對FGFR2的單克隆抗體療法bemarituzumab已經2期臨床試驗中獲得積極結果，與化療聯用，一線治療FGFR2b陽性，HER2陰性患者時，提高患者的總生存期、無進展生存期和客觀緩解率。安進公司近日以近20億美元的數額收購了開發這一療法的Five Prime公司。在中國，再鼎醫藥擁有它在大中華區的開發權益。
▲Bemarituzumab的作用機理（圖片來源：Five Prime公司官網）
Bemarituzumab之外，具有高度選擇性的不可逆FGFR1-4抑制劑futibatinib目前也在2期臨床試驗中用於治療攜帶FGFR基因變異的實體瘤患者，其中包括攜帶FGFR2擴增的胃癌患者。
Claudin 18.2
Claudin 18.2（CLDN18.2）是細胞間緊密連接中的一種成分，在健康組織中，它只在胃黏膜上有所表達，但是在多種癌症中廣泛表達，包括胃癌/GEJ癌。CLDN18-ARHGAP26/6基因融合在15%的胃癌/GEJ癌症患者中發現。它們通常與預後不良和對化療產生耐藥性相關。
目前有多種靶向Claudin 18.2的靶向療法處於臨床開發階段。其中的抗體療法zolbetuximab在2期臨床試驗中與一線化療聯用，能夠在Claudin 18.2陽性患者中改善無進展生存期和總生存期（OS）。而且對患者亞群的分析表明，腫瘤中表達Claudin 18.2超過70%的患者的OS獲益更高。目前，這款在研療法正在兩項３期臨床試驗中接受檢驗，與化療聯用一線治療Claudin 18.2高表達患者。這些患者佔所有胃癌/GEJ癌患者的30％。
血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體（VEGF/VEGFR）
臨床前胃癌模型顯示這些腫瘤能夠分泌促進血管生成的細胞因子，因此抗血管生成療法也成為治療胃癌的一個研究方向。在這方面，禮來的抗VEGFR2抗體ramucirumab與紫杉醇聯用，與紫杉醇單藥相比，顯著改善患者的OS。在作為二線單藥療法時也表現出優於安慰劑的療效。
此外，特異性VEGFR2抑制劑apatinib在治療已經接受過至少兩種化療的胃癌/GEJ癌症患者的３期臨床試驗中，與安慰劑相比改善患者的OS。
除了這些靶點，目前靶向EGFR，MET和PARP的靶向療法也在臨床試驗中用於治療胃癌患者。
利用生物標誌物細分患者在臨床試驗上的成功
隨著高通量測序技術的發展和多種靶向療法開發的進展，現在的臨床試驗可以通過對患者攜帶的腫瘤進行基於測序的分子生物學分析，一次性地確定多種生物標誌物的存在，並且根據這些信息對患者進行細分，將特定患者與最適合的靶向療法進行匹配。
在韓國進行的名為VIKTORY的傘式臨床試驗（umbrella trial）中，轉移性胃癌患者基於對８種不同生物標誌物（包括RAS變異，TP53突變，PIK3CA突變或擴增，MET擴增等等）的分析可以被分配到10個檢驗不同靶向療法的2期臨床試驗中。試驗結果顯示，與接受傳統二線療法的患者相比，接受基於生物標誌物選擇的靶向療法的患者的PFS和OS都得到延長，顯示了這種生物標誌物指導治療策略的可行性和有效性。
在日本，研究人員還進行了基於大規模基因測序對癌症患者進行篩查，從而將攜帶罕見基因變異的患者與相應靶向療法匹配的研究。研究發現，使用循環腫瘤DNA測序對患者進行細分並指導臨床試驗入組在縮短了患者篩查時間的同時，並沒有降低患者細分的質量，以及靶向療法的效力。
這些結果都顯示，將對腫瘤組織或者循環腫瘤DNA測序納入到常規患者治療的程序中，能夠幫助發現可以靶向的基因變異，從而選擇精準藥物進行治療。
精準治療胃癌的未來
綜述的作者指出，通過分子生物學特徵對患者進行細分的臨床研究的成功，意味著對胃癌/GEJ癌症患者常規進行全面分子生物學表徵的時代即將到來。
▲基於分子生物標誌物對患者進行細分並選擇相應精準療法的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
在進行一線療法之前，應該進行針對特定分子的檢測（例如對HER2和PD-L1表達水平的免疫組化檢測和MSI狀況的PCR檢測），從而確定患者是否能夠從HER2靶向療法或者免疫檢查點抑制劑療法中獲益。
此外，對腫瘤組織基於測序的分析將更有利於招募和註冊患者參加精準療法的臨床試驗。基於循環腫瘤DNA的測序手段不但可能因為用時較短，更有利於盡早發現指導一線治療選擇的靶點，而且可以用於監控腫瘤的進化和耐藥性的產生。
雖然目前只有三種生物標誌物被常規用於篩選胃癌患者接受特定靶向療法，但是對胃癌腫瘤生物學更深入的理解已經對生物標誌物與靶向療法療效和耐藥性之間的關係提供了更多洞見。這些知識將在不遠的將來，進一步促進精準療法在胃癌患者中的使用。
參考資料：
[1]Nakamura et al.,(2021).Biomarker-targeted therapies for advanced-stage gastric and gastro-oesophageal junction cancers:an emerging paradigm.Nature Reviews Clinical Oncology,https://doi.org/10.1038/s41571-021-00492-2
註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
來源：藥明康德
