帕金森病與褪黑素的關係

帕金森病（Parkinsons disease）是第二大常見的神經系統變性疾病，以選擇性中腦黑質紋狀體多巴胺能神經元喪失、紋狀體多巴胺（Dopamine）含量顯著減少以及黑質和藍斑存在路易小體為特徵。當黑質緻密部紋狀體多巴胺能神經元減少至70%以上時，即可出現症狀，主要臨床表現包括運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢平衡障礙等運動症狀及嗅覺減退、睡眠障礙、認知障礙、情緒障礙等非運動症狀。

褪黑素（melatonin）是一種主要由松果體合成的激素，具有調節晝夜節律、清除自由基、抗氧化、抗炎症、神經保護等多種作用。當機體褪黑素分泌節律紊亂時易發生多種神經變性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病。帕金森病與腦內褪黑素含量及受體的表達受損有關。外源性褪黑素能改善帕金森病的運動症狀，同時對睡眠障礙、認知障礙、焦慮和抑鬱等也顯示出現一定的作用。

本文將從帕金森的病因及發病機制、褪黑素的作用、帕金森的運動症狀與褪黑素的相關性及非運動症狀與褪黑素的相關性等方面展開討論。

帕金森的病因及機制

帕金森的病因及發病機制較為複雜，除環境因素外，遺傳、種族、性別、衰老、飲食等因素也參與其中。

1、環境因素

多種環境因素與帕金森發病相關，其中危險性因素有殺蟲劑、顱腦損傷、β受體阻滯劑、農民職業；保護性因素有吸菸、咖啡、非甾體抗炎藥、鈣通道阻斷劑和酒精。其中，吸菸是帕金森的保護性因素具有爭議。此外，血尿酸水平與帕金森風險呈反比。現有研究還發現焊接和錳與帕金森的風險增加無關。流行病研究顯示服用抗精神病藥物，如吩噻嗪類或接觸溶劑，如三氯乙烯，將增加帕金森的患病風險。

2、遺傳因素

研究顯示具有帕金森或震顫家族史將增加帕金森患病風險。約90%的帕金森為特發性，其餘10%為遺傳性。

3、神經炎性反應

神經炎性反應涉及小膠質細胞的激活、星形膠質細胞的增生、淋巴細胞浸潤以及神經膠質細胞的形態改變。帕金森神經元變性常伴隨神經炎性反應，主要特點為小膠質細胞激活後產生一系列炎症介質,將啟動細胞凋亡通路，從而引起多巴胺能神經元凋亡。

4、氧化應激反應

氧化應激反應在多巴胺能神經元變性中發揮重要作用。體內紋狀體多巴胺代謝過程中會產生氧自由基、羥自由基和過氧化物。紋狀體多巴胺的自氧化過程會產生多巴醌。上述產物均可損傷神經元的蛋白質結構，從而引起神經元凋亡。

5、毒性蛋白堆積

在帕金森患者體內，α-突觸核蛋白及泛素蛋白堆積形成路易小體，參與神經元變性過程，尤其是黑質緻密部的多巴胺能神經元。α-突觸核蛋白通過調節紋狀體多巴胺轉運蛋白和囊泡單胺轉運蛋白2從而調節神經末梢紋狀體多巴胺的含量。路易小體的聚集損害線粒體動力系統，其介導活性氧釋放從而導致細胞死亡。

6、其他

除上述機制，自然老化、線粒體功能紊亂、營養因子缺乏等也參與多巴胺能神經元變性過程。例如性別、種族、年齡都是危險因素，其中發病率和患病率與年齡呈指數增長，在80歲後逐漸下降。

褪黑素的作用及機制

在哺乳動物中，除松果體外，視網膜、骨髓細胞、星形膠質細胞、巨噬細胞、肥大細胞、淋巴細胞等多種組織也能分泌褪黑素。褪黑素及其主要代謝產物是電子供體，可以清除羥自由基、過氧化氫、單線態氧從而發揮抗氧化、抗自由基的作用，這對維持線粒體內穩態十分重要。褪黑素及其受體調控谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化物歧化酶等抗氧化酶的表達而發揮神經保護及重建線粒體功能的作用。褪黑素能抑制核轉錄因子κB的轉移與激活從而阻止炎性反應。褪黑素還可以調節核轉錄的表達，參與多巴胺能神經元的存活並減少突觸核蛋白聚集，從而保護多巴胺能系統免受損傷。

帕金森的運動症狀及其與褪黑素的相關性

多數研究顯示，預先用褪黑素處理後，褪黑素對帕金森動物模型的運動障礙具有改善作用。褪黑素主要通過保護黑質緻密部多巴胺能神經元而發揮保護性作用。研究還發現褪黑素的受體拮抗劑對帕金森的運動障礙有改善作用，這可能與褪黑素抑制紋狀體多巴胺的釋放有關。

帕金森的非運動症狀及其與褪黑素的相關性

帕金森患者存在一系列非運動症狀，如睡眠障礙、認知障礙、抑鬱、焦慮等，嚴重降低患者健康和生活質量。

1、睡眠障礙

帕金森的睡眠障礙可先於運動障礙出現，可能與腦內與睡眠相關的結構變性有關。晚期帕金森患者的睡眠障礙常表現為嗜睡、快速眼球運動睡眠期行為障礙及失眠。研究顯示嗜睡患者患帕金森的風險較高。嗜睡與褪黑素水平改變有關，光照治療可以改善症狀。Videnovic等的一項橫斷面研究顯示，帕金森藥物治療可減少體內褪黑素釋放，合併嗜睡的帕金森患者體內褪黑素水平較未合併嗜睡的低。然而，外源性褪黑素對嗜睡無改善作用。快速眼球運動睡眠期行為障礙主要特點是夜夢較多及骨骼肌張力增高，與帕金森發生有關。褪黑素通過恢復快速眼動睡眠期骨骼肌失馳緩現象而改善快速眼動睡眠期間伴隨的夢境及肢體活動情況，因此也被推薦為快速眼球運動睡眠期行為障礙的治療藥物。失眠在帕金森患者中是最常見的睡眠障礙之一，與運動症狀未控制、夜尿、抑鬱及生理節律紊亂等有關。褪黑素對帕金森失眠的作用具有爭議性。

2、認知障礙

執行功能障礙、記憶障礙、視空間障礙是帕金森患者認知障礙常見的三種類型，其可能是疾病的正常病程，也有可能與治療藥物如抗膽鹼能類藥物有關。研究發現在CA1樹突狀細胞中褪黑素對長時程增強過程有抑製作用，意味著褪黑素參與記憶形成過程。褪黑素通過調節突觸後一氧化氮信號通路而作用於長時程增強過程。紋狀體多巴胺tieva等及Capitelli等的研究顯示褪黑素對認知障礙無改善作用。此外，具有褪黑素受體激動作用及5-羥色胺拮抗作用的藥物對記憶障礙有改善作用。

3、抑鬱

50%~70%的帕金森患者會合併抑鬱，可能和單胺類神經遞質的改變及路易斯小體的形成有關。最新研究顯示，褪黑素節律紊亂也參與到抑鬱的發生中，同時褪黑素可改善帕金森的抑鬱症狀。臨床前研究顯示褪黑素在動物模型上具有抗抑鬱作用，可能與褪黑素保護多巴胺能神經元及調節紋狀體多巴胺從而維持紋狀體內紋狀體多巴胺水平有關，也可能是褪黑素對紋狀體多巴胺受體的直接作用有關。外源性的褪黑素很可能破壞了紋狀體多巴胺與褪黑素之間的平衡。研究顯示，褪黑素類似物可以恢復帕金森的生理節律，同時還具有抗抑鬱的作用。

4、焦慮

20%~50%的帕金森患者會出現焦慮。流行病學研究顯示帕金森患者在確診之前焦慮患病率較高，可能與去甲腎上腺素系統及5-羥色胺系統有關。焦慮可誘發帕金森患者的運動障礙發作。研究顯示焦慮患者夜間血清褪黑素水平下降。褪黑素具有抗焦慮作用。臨床研究發現褪黑素可以減輕帕金森患者的焦慮狀態。此外，有研究顯示，褪黑素受體激動劑對帕金森的焦慮症狀有改善作用。

綜上所述，帕金森病因及發病機制十分複雜，褪黑素在帕金森中的作用也不明確，但是顯示出一定的神經保護作用，具有改善帕金森症狀的潛能。