千億癌症早篩市場及技術深度分析
導讀
癌症早篩定位在「健康人群」，技術逐步成熟，國內外產品陸續進入商業化階段，受到政策、資本的關注。我們對早篩市場進行了研究成果的初步梳理，總結為兩篇深度觀察，前篇主要基於市場關注的早篩市場供需、技術路徑、行業壁壘等七大相關問題進行詳解，後篇將目前商業化程度較為成熟的腸癌、肝癌早篩進行產品、格局、場景進行對比分析。
傳統篩查方法存在醫療資源不足、依從性低、敏感性和特異性不理想、有一定副作用或併發症等不同侷限性。為瞭解決傳統癌症早篩技術存在的臨床痛點、打破相應的技術困境，近年來隨著液體活檢技術的不斷發展和突破，使得癌症精準早篩成為可能。當前時點，癌症早篩仍處於早期發展階段，商業化之路剛剛啟航。面對這一新興的前瞻性領域，市場存在諸多疑問。
經過持續跟蹤分子診斷應用的發展和動態，本篇報告將重點剖析以下問題：
（1）癌症早篩意義何在？潛在市場需求多大？
（2）癌症早篩是同質化競爭嗎？
（3）最具落地潛力的技術路徑是什麼？
（4）什麼才是優秀的癌症早篩產品？
（5）早篩商業化落地：醫院vs體檢，哪個更優？
（6）單癌種vs泛癌種：哪個更佳？
（7）癌症早篩還有哪些障礙需要攻克？
一、癌症早篩意義何在？潛在市場需求多大？
1.1腫瘤早篩顯著提高患者生存率
惡性腫瘤已經成為嚴重威脅中國人群健康的主要公共衛生問題之一，防控形勢嚴峻。中國是癌症大國，根據國家癌症中心數據，我國惡性腫瘤死亡佔居民全部死因的23.91%，2015年惡性腫瘤發病人數約392.9萬人，死亡人數約233.8萬人，相當於平均每分鐘約有7.5個人被確診為癌症。近10多年來，惡性腫瘤的發病和死亡均呈持續上升趨勢，發病率和死亡率每年保持約3.9%和2.5%的增幅。根據世界衛生組織國際癌症研究中心（IARC）近日發布的2020年全球最新癌症負擔數據，2020年全球癌症新發病例和死亡病例分別為1929萬例、996萬例，其中中國新發癌症病例和死亡病例分別為457萬例、300萬例，分別佔比23.7%、30%，均位居全球第一。
我國每年惡性腫瘤的醫療花費超過2200億元，已經成為家庭和醫保基金的重要支出。根據Frost&Sullivan發布報告數據顯示，預計2023年中國治療癌症的費用會增加到3517億美元，2030年則會增長至5920億美元。
大部分癌症患者確診時在中晚期，腫瘤早篩有望提高早期患者佔比，更早實現治療，從而提高患者五年生存率。在療效確切且副作用小的相關治療藥物被開發出來之前，對潛在高風險人群進行早篩和及時治療，是當前提高患者生存率最有效的途徑。然而大部分癌症患者（尤其是早期症狀不明顯的肺癌、肝癌等癌種）臨床確診時往往已是中晚期，發生轉移並擴散到身體其他部位，一旦發生轉移，治療非常困難且費用昂貴。因此如何在腫瘤早期甚至極早期就能檢測和識別，真正實現腫瘤的早篩和早干預，從而最大程度改善患者發展至中晚期才去就醫的現狀，是一個尤為迫切且艱鉅的任務。
腫瘤早篩是指用快速、簡便的方法，從大量看起來健康、尚未出現症狀的目標人群中篩選出極少數腫瘤高危群體，可以及早發現腫瘤、降低發病風險，尤其是發病率和死亡率高、發展週期長的癌種，比如肺癌、胃癌、結直腸癌等。以結直腸癌為例，中國人群結直腸癌的五年生存率在I、II、III、IV期分別為90.1%、72.6%、53.8%和10.4%；根據美國癌症協會（ACS）2020年發布的《2020年癌症統計》，2009-2015年間局部轉移癌症患者五年生存率遠遠高於遠端轉移癌患者（89%vs 21%）。因此，腫瘤早發現和早診斷對於提升患者的生存率至關重要，同時也能減少國家和個人的醫療支出負擔：結直腸癌癌前病變的治療費用約2萬元，而晚期（IV期）的治療費用超過25萬元；晚期肺癌患者治療費用是早期治療費用的2倍以上。根據世界衛生組織數據，1/3的癌症可以通過早期發現得到治療。
1.2傳統早篩手段依從性低，政策推動癌症防治關卡前移
傳統早篩手段有諸多侷限性，且多數癌種尚無有效的早篩查手段，依從性普遍較低。傳統早篩手段主要包括內鏡、影像學檢測（CT、MRI等）、組織活檢等，普遍存在一定的侷限性。其中內鏡篩查雖然能夠較早期發現消化道癌，但屬於侵入性篩查，檢查過程痛苦，對病人體質要求較高，不包括在常規體檢項目中，且中國內鏡醫師相對匱乏，醫療資源緊張，導致篩查滲透率較低；影像學手段通常具有輻射性，對早期癌症的識別力較低；組織活檢取樣困難，腫瘤異質性容易造成取樣不完全，不利於診斷分型又容易導致併發症，同時假陽性率和假陰性率也較高。多數癌種尚無有效的早篩手段，根據美國國家腫瘤中心（NCI）指南，目前僅有乳腺癌、宮頸癌和結直腸癌有推薦的篩查手段，其中乳腺癌早篩使用的鉬靶技術仍具有輻射、產生疼痛感等缺陷。其他多數癌種沒有推薦適合篩查的檢測手段。
液體活檢技術彌補常規早篩手段缺陷，市場容量大。傳統檢測手段主要包括腫瘤標誌物檢測、醫學影像學檢測、內鏡檢查等，應用廣泛，但是存在侵入性、取樣困難、敏感度較低、腫瘤異質性等諸多侷限性。近幾年，基於PCR、NGS等分子診斷技術，以非固態生物組織為標本進行取樣的液體活檢技術發展迅速，在癌症早篩領域應用前景廣闊，也是國內外基因檢測科研機構和廠商布局的熱點。液體活檢是一種非侵入式的血液檢測，能通過檢測腫瘤或其轉移灶釋放到血液中的循環腫瘤細胞（CTC）、循環腫瘤DNA（ctDNA）碎片和外泌體來判斷腫瘤的基因突變情況。
液體活檢相比傳統篩查手段具有明顯優勢，是癌症早篩最大的突破口，應用前景廣闊。相比傳統的早篩手段，液體活檢具有諸多優點：
（1）取樣方便，非侵入性：液體活檢檢測對象是血液、尿液或糞便等液體樣品，取樣簡單，能夠顯著降低成本並減少患者的創傷和風險；
（2）實現泛癌種檢測：影像學手段和內鏡檢查每次只能檢查特定位點的腫瘤病灶，液體活檢通過一次檢測可以實現多個癌種的覆蓋；
（3）可重複取樣：液體活檢操作簡便、檢測速度快，可重複性獲取樣本進行高頻檢測；
（4）有效應對腫瘤異質性：惡性腫瘤異質性高，液體活檢可反映腫瘤的基因組全貌，在減少腫瘤異質性對診斷造成偏差的同時，也能及時反映腫瘤發展的動態變化。
政策推動癌症防治關卡前移，早篩覆蓋率有望逐步提升。目前我國癌症發病率和死亡率都位居世界前列，每年癌症治療費用超過2200億元。過去十年，政府已經成為推動癌症早篩發展的重要力量，推出多項政策促進癌症的早篩早診。2016年國務院發布的《「健康中國2030」規劃綱要》提出要強化慢性病篩查和早期發現，對高發地區重點癌症開展早診早治工作，推動癌症、腦卒中、冠心病等慢性病的機會性篩查，並提出到2030年要實現全人群、全生命週期的慢性病健康管理，總體癌症5年生存率提高15%；《2019年政府工作報告》指出「要實施癌症防治行動，推進預防篩查，早診早治和科研攻關，著力解決民生痛點」；2020年8月，國家科技部重點專項「高發惡性腫瘤早篩早診技術研發及應用項目」發布，旨在針對國內高發的肺癌和消化道癌，構建高靈敏度、高特異性、高效經濟的惡性腫瘤液體活檢早診技術體系，開發具有完全自主知識產權的篩查/早診試劑盒。此外，部分地方政府已經開展癌症篩查項目，提供免費篩查服務，進一步提高癌症早篩早診的覆蓋面。
相比「擁擠」的腫瘤個體化治療領域，腫瘤早篩尚處於「藍海」市場，潛在空間巨大。相比伴隨診斷面對的癌症中晚期人群，腫瘤早篩面向的是龐大的「表面健康」人群或潛在高危人群，而且相比伴隨診斷的低頻次檢查，早篩產品具有一定的「復購性」，市場規模要數倍於伴隨診斷市場。根據燃石醫學招股說明書，國內癌症早篩市場規模將從2019年的184億美元增長至2030年的289億美元，CAGR為4.2%。我們對肝癌、結直腸癌兩種發病率較高、目前早篩產品進展較快的癌症進行液體活檢早篩潛在市場空間測算，預計2030年肝癌和結直腸癌早篩的潛在市場空間分別為106.5億元和96億元。
未來癌症早篩市場發展的核心驅動力主要體現在以下幾點：
1）經濟的穩定發展和收入水平的提升：美國、日本等發達國家早篩推廣程度高、產品獲批相對容易、各種篩查指南專業有序地執行，主要還是得益於經濟發達、個人收入水平較高。而中國等發展中國家經濟發展和個人收入水平與發達國家存在一定差距，從衛生經濟學、群體獲益的角度考慮，大範圍推廣篩查難度較大。監管部門在早篩產品的審批上更加謹慎，短中期內更有可能在部分經濟發達地區先開展某些高發癌種的早篩。長期來看，隨著經濟發展水平的提升，有望在全國範圍內逐步實現普篩。
2）大眾對早篩的認知度逐步提升，癌症早篩需求大：在一系列政策加持下，國內癌症早篩市場逐步規範化，醫保支付和不同癌種早篩指南將逐步擴大腫瘤早篩的覆蓋面，市場滲透率有望加速提升；早篩目標人群以「表面健康」人群或潛在高危人群為主，群體基礎廣闊，且近幾年民眾體檢意識不斷增強，體檢人次從2011年的3.44億人次增長至2018年的5.75億人次，同時伴隨著重大陽性檢出率的提升，使得民眾越來越意識到腫瘤早篩的重要性。根據美年大健康數據顯示，2018年公司共為3000萬人提供了專業體檢服務，其中重大陽性篩出率超過5%，意味著至少每年約有150萬人處於重大疾病風險預警，癌症早篩市場規模可見一斑。
3）早篩技術逐漸成熟，成本不斷降低：液體活檢、多組學早篩技術發展快速，目前Grail、和瑞基因、燃石醫學等國內外優質早篩企業已經取得突破並且在前瞻性驗證階段的數據表現優異，未來隨著技術逐步完善、檢測性能逐步提升、成本不斷降低，腫瘤早篩有望常態化。
4）政策利好早篩行業發展：2016年國務院出臺的《「健康中國2030」規劃綱要》中將癌種早篩作為重點工作內容，未來有望通過政府之力實現大面積推廣，並提出到2030年要實現全人群、全生命週期的慢性病健康管理，總體癌症5年生存率提高15%。2019年，癌症早篩被納入政府工作報告中。隨著政府對癌症早篩的逐步重視，未來早篩行業有望加速發展。
二、癌症早篩是同質化競爭嗎？
癌症早篩前景廣闊，但目前仍處於早期研發階段，尚沒有成熟化的產品落地，主要是由於癌症早篩存在極高的技術壁壘以及相對較低的市場認知度，在資金研發投入、研發週期上也存在較高的准入門檻。同時，早篩對於檢測性能的要求較高，至少要達到和現有篩查「金標準」相當的檢測性能才更容易被醫院和醫生接受，因此對於早篩技術也提出了較高的要求。儘管目前有多款產品面世，但是從技術層面來說，尚沒有一種操作簡單、價格適中且結果可靠的早篩產品，一定程度上限制了癌症早篩的普及。
2.1技術壁壘：早篩對檢測技術要求高，準確度仍有提高空間
雖然液體活檢技術發展迅速，但要達到成熟和完善的水平，還需要在技術上實現三個層面的突破：
（1）從血液中檢測出ctDNA突變：早期診斷標誌物尋找困難，主要由於早期腫瘤ctDNA在血液中含量非常低，相比中晚期的百分之幾或者千分之五以上的水平，早期腫瘤ctDNA濃度可能低至萬分之一，而NGS測序的精確度也只達到千分之一，且通過加大測序深度提高檢測敏感性存在假陽性的風險，測序精確度仍有待提升；此外，腫瘤個體化差異大，從病灶釋放到血液中的DNA在不同階段和時間存在較大差異，而且ctDNA的半衰期僅有兩小時，所以即使同一個體在不同時間的DNA檢出量也可能會有較大差異；
（2）建立ctDNA突變和腫瘤之間的關係：構建大樣本研究和數據分析，進一步明確發生基因突變的腫瘤；
（3）實現從ctDNA檢測到癌變器官的溯源：判斷變異基因來源的器官，實現精準的預防或干預。
2.2合規壁壘：前瞻性研究是早篩產品獲批和商業化的必經之路
早篩產品的臨床研究主要包括回顧性研究和前瞻性研究兩類：
（1）回顧性研究：是指在已知患病的樣本或人群中進行技術驗證。用於評估確診人群中分期別、分癌種的檢測敏感性以及無癌症人群的特異性，為前瞻性干預性研究做準備。在case-control隊列中需要盡量把癌前病變/良性病變人群排除。回顧性研究的技術和產品不能直接應用於臨床，對於早期診斷有很好的的價值，但不具有早期篩查價值。
（2）前瞻性研究：指在真實世界中對不確定患病人群進行篩查診斷，根據是否告知受試者檢驗結果又可以分為觀察性和干預性兩類。
前瞻性+觀察性研究：不告知受試者檢測結果，僅通過隨訪觀察陽性和陰性發病率。需要去評估無症狀人群中的敏感性和特異性，同時在前瞻性+觀察性隊列中可以評估受試者實際感知到的PPV（陽性預測值）和NPV（陰性預測值），尤其是是早檢產品用戶體驗的核心指標-PPV。
前瞻性+干預性研究：告知受試者檢測結果，由受試者決定是否根據檢測結果去提前進行癌症的確診或排查。前瞻性+干預性隊列可以評估前面兩個隊列無法評估的幾個重要指標：真陽性檢出的後續確診路徑和假陽性檢出的後續排查路徑，對於這兩類人群，尤其是假陽性患者，需要去評估帶來的可能性傷害，比如經濟和思想的負擔、對其它篩查手段依從性降低等，是早檢產品進行全人群應用前必須要評估的指標。
癌症早篩的產業化路徑主要包括「底層技術開發-回顧性研究-前瞻性研究-產業化」四個階段，其中前瞻性臨床研究可以為申報註冊證提供數據支持，是早篩產品從技術到商業化落地的必經之路，由於前瞻性研究研究耗時長、受試群體規模大，而且至少需要3年的隨訪，資金投入在億元以上，顯著提高了行業門檻。是否有能力開展前瞻性研究是布局腫瘤早篩領域企業間競爭最重要的差異化因素，目前大部分企業仍然停留在回顧建模階段，有能力開展前瞻性研究的企業較少。其中，美國早篩龍頭GRAIL斥資上億美元先後開展了CCGA、STRIVE、SUMMIT等臨床試驗，在前瞻性驗證階段處於領先水平；國內貝瑞基因旗下和瑞基因於2018年啟動的肝癌早篩項目PreCar是全球最大、進展最快的肝癌前瞻性隊列研究，在國內外同類研究者均處於領先水平，燃石醫學2020年啟動了國內首個前瞻性、多中心泛癌種早篩研究項目-PREDICT，預計入組人數1.4萬人，投入資金約2億元，在全球處於領先水平。
前瞻性研究模擬真實世界的臨床應用場景，相比回顧性研究具有更大的價值。首先，從國內外早篩產品申報情況來看，通過開展前瞻性研究獲得令監管機構信服的數據是拿到註冊證的前提，才更有可能納入權威的癌症篩查指南。從國內已經獲批的產品來看，美國首個獲批的結直腸癌早篩產品Cologuard、國內首個獲批用於癌症篩查的「常衛清」都是經過了大規模的前瞻性研究後才通過監管機構的審批。其次，在醫院對醫生進行教育和推廣早篩產品時，醫生會更關注該產品是否能在前瞻性研究中得出可靠的數據萊支持其在真實世界中的臨床應用。因此我們認為未來前瞻性研究和可靠的臨床數據支持是早篩產品獲批的必經之路。
早篩產品異質性高，差異化競爭優勢和先發優勢構建護城河。癌症早篩屬於非標準化產品，不同企業在檢測標誌物、技術路徑、癌種、目標客戶、商業化路徑等方面存在較大差異，因此最終商業化的產品和服務也參差不齊。對於早篩企業來說，在早篩市場快速搶佔市場份額並形成核心競爭優勢，一方面需要以低成本去精準地找到潛在的用戶群體，另一方面需要精準定位產品的診療路徑和商業化路徑。
三、最具落地潛力的技術路徑是什麼？
癌症早篩產品屬於非標產品，需求多樣化賦予產品間差異性。在適用人群和應用場景上，既可以針對具體臨床科室和特定癌種的潛在高危人群開發單癌種早篩產品，也可以針對大規模體檢人群開發泛癌種早篩產品，不同產品覆蓋的癌種和數量也不完全相同；在技術層面上，腫瘤複雜程度高，不同癌種在異質性程度、惰性程度、血液ctDNA濃度也有差異，而且每位受檢者的獲益程度也不同，因此使用同種技術去解決所有癌種早篩、覆蓋所有的個體也不太現實。此外，不同企業早篩產品的檢測標誌物、檢測技術和演算法分析也不同，在敏感性、特異性等檢測性能上表現出一定的差異性。
3.1技術路徑的選擇：ctDNA甲基化是主流，多組學是未來發展趨勢
3.1.1 ctDNA甲基化-癌症早篩的主流標誌物
液體活檢的血液標誌物主要包括CTC、ctDNA、外泌體、miRNA、腫瘤標誌物蛋白等，如何通過液體活檢捕捉這些信號成為液體活檢技術的關鍵。從技術發展成熟度來看，NGS技術的出現使得ctDNA檢測技術更加成熟，是目前液體活檢的主流技術平臺。從不同標誌物的優勢和側重點來看，ctDNA點突變多應用於中晚期癌症的伴隨診斷和用藥指導；CTC在早期癌症患者血液中含量極低，且受限於細胞捕獲技術，作為早篩標誌物並不具備顯著優勢，更多應用於指導臨床治療和評估預後；ctDNA側重基因層面信息的捕獲，更適用於早期篩查。
腫瘤標誌物在DNA層面的表現主要包括點突變、片段化、拷貝數變異、甲基化四種，ctDNA的甲基化是重要的表觀學修飾之一，可以在不改變基因序列的情況下，改變遺傳表現，從而控制基因的表達。基因甲基化發生在癌症之前，是癌症發生的重要機制，相當於調控基因表達的「開關」，其穩定性和一致性較好，是癌症早篩的理想手段。從信號豐富度和信號強度的角度來看：
（1）ctDNA片段化的信號豐富度很強但由於信號強度低，檢測難度大；
（2）ctDNA點突變信號強度比較高，但是信號豐富度較低，通常早期患者攜帶的與腫瘤相關的突變約為60個左右（包括驅動突變和「過客」突變在內），而每個個體有約31.6億個DNA鹼基對可供突變，這些低頻突變的準確識別對測序技術的敏感性要求非常高，難度極大；
（3）ctDNA甲基化信號豐富度和信號強度均較高，是較為理想的檢測標誌物。
DNA甲基化幾乎出現在所有癌症的癌前病變及癌症早期階段，是癌症早篩的理想標誌物。在人類基因組的2800萬個CpG雙核苷酸位點上，60-80%的胞嘧啶殘基被甲基化修飾，成為癌症早篩中普遍而豐富的信號來源，而且DNA甲基化經常發生在腫瘤的形成過程中，腫瘤初期通常會發生抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基化降低的現象，因此甲基化模式的改變是癌症早篩的理想指標。
和ctDNA點突變相比，ctDNA甲基化具有如下優勢：
（1）是腫瘤早期發展的標誌性改變，數量多、分布廣：多數癌症在初期通常會發生抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基化降低的現象，評估數千個CpG位點甲基化模式的改變增加了在給定血液樣本中檢測到ctDNA的可能性。
（2）實現組織溯源：甲基化模式通常反映特定癌症的表觀遺傳起源，不同癌症細胞類型有獨特的DNA甲基化「指紋」，肝癌、腸癌、胃癌的甲基化位點都不一樣，器官特異性強，使腫瘤溯源成為可能。
（3）在基因組上有「成簇」效應，增加信噪比：ctDNA甲基化位點的數量遠超過點突變數量，而且基因組上距離較近的CpG位點（胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤位點）會同時被甲基化或者去甲基化，意味著一簇CpG位點（CpG簇）可以作為整體進行分析，通過橫向模式和縱向丰度獲得信號更強的甲基化小單元。成簇分布的甲基化位點擁有更高的信噪比。
（4）不容易被與自然衰老相關的克隆造血變異所混淆，與DNA測序錯誤有效分開：大多數正常cfDNA來自血細胞，由於克隆性造血積累了常見的與衰老相關的變異，類似於癌症變異，使用靶向突變方法檢測點突變可能將這些變異與真正的癌細胞變異混淆，因此需要對白細胞進行額外的平行測序來篩選出這些非癌症變異，而DNA測序存在錯誤的可能性；而這些與衰老相關的變異很少影響DNA甲基化位點，不需要進行額外的測序。
ctDNA甲基化作為癌症早篩檢測標誌物具有多重優勢，是國內外早篩企業採用的主流檢測指標。美國癌症早篩龍頭Grail在CCGA-1子研究中將cfDNA突變、拷貝數變異（CNV）和cfDNA甲基化三種標誌物進行對比，結果發現cfDNA甲基化在信號丰度、組織溯源等層面顯著優於其他檢測指標，其中靶向甲基化測序的LoD（檢測下限）接近0.1%，能夠有效捕捉來自腫瘤的信號。
3.1.2多組學技術：「下一代液體活檢」，降低假陽性率的「有力武器」
多組學檢測結合多類別標誌物，進一步提高檢測特異性。對癌症早篩來說，提高特異性能夠減少後續不必要的檢測給患者帶來的經濟和精神負擔。要實現這一目標，一方面可以通過開展大規模前瞻性研究來對產品進行優化，另一種策略是採用結合多種類別標誌物進行分析的多組學技術來提高檢測的特異性。多組學被稱為「下一代液體活檢」，是基於基因組、轉錄組、表觀遺傳組、蛋白質組等多個不同生命環節、不同維度的分子水平的大量生物數據，利用生物信息統計分析、計算生物以及機器學習等前沿技術，進一步提高早篩產品的檢測性能。從國內外早篩企業採用的檢測標誌物來看，多數企業會結合多種指標或技術綜合分析，包括ctDNA點突變、ctDNA片段化、ctDNA甲基化、蛋白質標誌物、AI等。以美國泛癌種早篩企業Thrive Earlier Detection為例，公司早篩產品CancerSEEK結合ctDNA突變和CTC（循環蛋白標誌物）進行分析，再聯合傳統影像學篩查手段，可以將特異性提高至99.6%，最大程度減少假陽性結果。
癌症早篩標誌物眾多，NGS技術的興起使得ctDNA的檢測手段更加成熟，使之成為目前癌症早篩的主要檢測對象，其中ctDNA的甲基化指標憑藉組織溯源、增強信噪比、特徵位點數量多等優勢成為大多數早篩企業的首選。另一方面，由於技術的侷限性，ctDNA甲基化檢測性能也有一定的天花板，未來結合基因組學、表觀遺傳學、蛋白質組學等多個類別的多組學或成為發展趨勢。已有多個臨床研究表明，多組學標誌物檢測的敏感性和特異性優於單一組學標誌物。
3.2早篩產品的有效性：敏感性/特異性是基礎，陽性/陰性預測值是關鍵
市場上早篩產品參差不齊，甄選出真正有臨床意義的早篩產品需要結合多個指標去判斷，目前衡量腫瘤早檢產品性能的指標主要包括敏感性、特異性、陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）。
（1）敏感性和特異性
敏感性：指的是癌症患者中檢測結果為陽性的比例，體現了產品判斷陽性病例的能力。
特異性：在檢測發現的陽性患者中是真正陽性的比例或排除陰性病例的能力，特異性越低就意味著假陽性的可能性越大，會導致患者接受更多不必要的後續檢測，給患者帶來一定的身心和經濟負擔。
敏感性和特異性是衡量早篩產品性能最重要的指標，業內比較青睞高敏感性、高特異性的產品。影像敏感性和特異性的因素也較多，在評估一個早篩產品的性能時，需要綜合結合實驗過程去判斷，比如回顧性研究和前瞻性研究存在一定的差異，而提高檢測頻率可以提高敏感性，對陽性樣本進行二次檢測可以提高特異性。此外，敏感性和特異性不是同步變化的，控制特異性在較高的水平時，敏感性往往會下降，在比較一個特異性高、敏感性低和一個敏感性高、特異性低的產品時，可以用AUC（曲線下面積，綜合特異性和敏感性兩個指標）去評判，AUC越高的產品綜合性能越好。
（2）陽性預測值和陰性預測值
陽性預測值（PPV）：PPV是指早篩產品判斷為陽性（患癌）的受檢者中，真正患癌的比例，是衡量早篩產品避免「誤診」的能力。以結腸癌篩查為例，陽性預測值越高，意味著更多的人能受益於腸鏡檢查；陽性預測值越低，意味著大量受檢者會受到不必要的「驚嚇」並將持續地採取原本非必要的醫療行為（比如每年一次PET-CT），給患者造成經濟和精神上的雙重壓力。
陰性預測值（NPV）：NPV是指早篩產品判斷為陰性（健康）的受檢者中，真正未患癌的比例，是衡量早篩產品「漏檢」能力、排陰能力的權威指標之一。NPV越高，意味著受檢查可以對陰性結果更加放心。以結直腸癌篩查為例，如果早篩產品的NPV越低，意味著假陰性比例過高，可能導致較多的結直腸癌患者因漏檢而貽誤治療。
PPV/NPV與敏感性、特異性和患病率均有關係。患病率越高，陽性預測值越高，說明在高危人群中進行檢測比較有效，假陽性發生率較低，從而避免過度診療；患病率越低，陰性預測值越高，說明在平均風險人群中進行檢測比較有效，假陰性發生率較低，從而避免漏檢漏診。PPV受特異性影響也較大，在患病率相同的情況下提高特異性比提高敏感性更有助於提高PPV。
PPV、NPV、敏感性和特異性關係緊密且受到很多因素影響，在進行ctDNA早篩實驗時要盡量平衡三者之間的關係，尋找最佳平衡點，不可一味追求其中一項指標。監管部門及市場在評估產品性能時，也不會僅參照其中一項指標，而應該在瞭解癌種特點和實驗條件的情況下對三個指標進行綜合評估來判斷產品的價值。以結直腸癌為例，結直腸癌早篩對於敏感性的要求比特異性要高，因為「金標準」腸鏡可以作為最後的確診手段，但是要保證較高的敏感性才能避免漏掉陽性患者。
五、什麼才是優秀的癌症早篩產品？
癌症早篩仍處於初級探索階段，已經落地實現商業化的產品較為稀缺，從不同癌種早篩產品所處研發階段或商業化進程來看：
（1）單癌種早篩：結直腸癌和肝癌是市場上進度領先、商業化已開始兌現的兩大主力癌種，結直腸癌早篩主要包括美國Exact Sciences的Cologuard、諾輝健康的「常衛清」、康立明生物的「長安心」等已經獲批的產品，肝癌早篩主要包括和瑞基因的「萊思寧」和泛生子的「甘預」，目前均以LDT的形式落地，正在進行前瞻性研究，為申報IVD註冊證提供臨床數據支持；
（2）泛癌種早篩：臨床研究投入大、需要積累足夠的臨床數據來支撐產品的合規化，目前仍處於早期研發階段，尚未有商業化產品落地。
市場更為關心的問題在於如何實現技術的商業化落地？符合什麼標準的早篩產品能夠率先實現落地、邁入商業化階段並長期可持續放量？如何去分析早篩產品的性能、合規化、成本、渠道對早篩產品商業化的推動？
參考美國市場腸癌早篩產品Cologuard的發展歷程，糞便DNA檢測技術的突破、納入權威的指南、醫保覆蓋、政策鼓勵等奠定了Cologuard實現快速普及和放量的基礎。結合國內腸癌早篩的現狀、需求、產業發展邏輯，我們認為未來中國腸癌早篩市場有望「複製」美國的發展路線，主要基於以下幾個因素：
1）檢測性能優於傳統檢測手段：國內獲批的腸癌早篩產品檢測性能優異，以諾輝健康的常衛清為例，在和傳統FIT檢測「頭對頭」的前瞻性研究中，常衛清對結直腸癌的敏感性和特異性分別為95.5%（高於FIT的69.8%）和87.1%；對進展期腺瘤的敏感性達到63.5%，高於FIT的30.9%和Cologuard的42.4%。整體而言，常衛清的檢測性能絲毫不遜色於Cologuard，甚至在對進展期腺瘤檢測的敏感性更高。
2）隨著檢測技術不斷成熟，成本有望下降：和美國相比，我國糞便DNA檢測費用仍然較高，約為1000-2000元不等，高於腸鏡檢查費用，且沒有醫保報銷，加大了產品的推廣難度，一定程度上限制了腸癌早篩產品的普及。雖然目前惡性腫瘤篩查項目暫未納入國家基本醫療保險診療項目範圍，但未來隨著技術不斷完善和成熟、成本不斷下降、居民支付能力的提升，腸癌早篩檢測費用有望實現「平民化」，有望達到和腸鏡費用相當甚至更低的水平，將極大驅動腸癌早篩產品的普及。
3）第一部結直腸癌篩查指南的推出驅動結直腸癌早篩走向標準化和規範化：2021年1月15日，《中華腫瘤雜誌》發布了《中國結直腸癌篩查與早診早治指南》，是我國首部結直腸癌篩查指南，推薦多靶點糞便FIT-DNA聯合檢測技術為腸癌早篩重要手段之一。該指南的出臺為我國結直腸癌的篩查和早診早治的規範開展提供了「標尺」,標誌著我國腸癌早篩迎來「實操階段」。
4）納入醫保：目前惡性腫瘤的篩查暫時未被納入醫保支付範圍。但未來隨著技術不斷進步、成本不斷下降，逐漸達到醫保能夠接受的價格，結直腸癌篩查有望在上海、浙江等高發地區優先納入醫保或者給予一定比例的報銷。
整體來看，一款好的早篩產品從技術研發向商業化成功轉變的核心因素包括內部驅動力和外部驅動力兩方面。從內部驅動力來看，首先，好的早篩產品在前瞻性臨床研究中表現出優異的檢測性能，有明確的臨床意義和診療路徑，能夠解決現有早篩手段所不能解決或不能完全解決的臨床痛點；其次，成本可控、性價比高的早篩產品更有優勢，對於需要自費支付的早篩產品來說，價格可及性高是終端產品滲透率提升的關鍵因素之一。從外部驅動來看，一方面需要政府和企業攜手共同努力、積極推進早篩產品納入醫保、納入權威指南，提升醫生和患者的認可度對推動早篩產品的普及將起到重要的作用；另一方面，好的產品需要搭配好的渠道，更好更快地把早篩產品和服務送達體檢機構和醫院、更快地觸達終端用戶，才能讓早篩產品實現真正的價值。
六、早篩商業化落地：醫院vs體檢，哪個更優？
針對高風險人群或者平均風險人群的早篩更具臨床價值和經濟價值。以現有癌症篩查的手段和技術來看，對無症狀人群篩查甚至全民篩查仍然難以實現，一方面存在漏診誤診的侷限性，導致假陽性較高、給患者造成不必要的精神負擔和經濟負擔，市場上不少針對健康人群的早篩產品實際上只能給出癌症的發病風險、是否高於平均水平等指標。臨床意義不大。另一方面我國人口基數大，面向大規模人群的普篩也會造成醫療資源的浪費，尤其是費用較高的傳統胃腸鏡早篩手段。因此，綜合癌症早篩的臨床價值、社會意義和經濟價值考慮，高危人群或平均風險人群是早篩的首選對象。根據燃石醫學招股說明書顯示，中國各類癌症高風險人群合計共5.22億人，早篩需求巨大。不同癌種的高危人群有差異，取決於年齡、遺傳因素、不同病種自身的特徵等因素，其中和遺傳因素相關的腫瘤佔比就達到5-10%，包括卵巢癌、乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌等明確與遺傳密切相關的腫瘤。以肝癌為例，肝癌主要高風險人群包括肝硬化、肝炎病毒感染者、有肝癌家族史的人群等。從已經商業化或即將商業化的早篩產品來看，國內外企業均把高危人群或篩查指南中推薦的適用人群作為主要潛在客戶。除了高危人群外，定期體檢的人群、保險購買者、康養機構用戶、中老年群體、部分高端人士也是癌症早篩的潛在用戶。
癌症早篩應用場景：醫療機構vs體檢機構
精準定位潛在客戶和應用場景是早篩產品推廣的關鍵。對於癌症早篩企業而言，渠道能力不可或缺。理想狀態下，癌症早篩的主要應用場景包括醫療機構和第三方醫學檢驗所開展檢測服務、直接觸達腫瘤高危人群做篩查和普通消費者的居家便捷檢測。由於癌症早篩意識尚未系統建立、市場教育程度低等因素，現階段癌症早篩的商業模式以面向院內患者和體檢中心高危人群為主，是最重要的兩個早篩流量入口。
健康體檢機構：早篩產品進入體檢終端的門檻相對較低，主要針對定期健康體檢的人群（包括有一部分有家族史的人群）。國內體檢機構相對集中，龍頭效應明顯，而且體檢人群數量龐大，因此早篩產品在體檢終端可以迅速推廣和覆蓋，同時由於沒有特定科室醫生和患者的訴求，更適合泛癌種早篩產品的推廣。但從健康體檢機構切入也要求早篩企業具有足夠的成本優勢或者明顯的技術領先優勢。同時，如果有合規加持，還是具有一定的商業空間。國內泛生子的肝癌早篩產品HCCscreen、諾輝健康的結直腸癌早篩產品「常衛清」均與愛康國賓開展合作。
醫院等醫療機構：主要針對高危人群、高危家族史人群，更適合單癌種早篩產品的推廣。對於一款質量可靠的合規早篩產品而言，臨床場景是一個重要的入口。早篩產品在醫院臨床終端的推廣需要考慮特定科室醫生和患者的訴求，針對特定的癌種（比如肝癌）是否能實現疾病的分診分型、甄別出傳統早篩手段不能檢出癌症的患者等，需要公司與醫院、醫生進行溝通並對患者進行教育，一旦早篩產品在醫院終端逐漸被醫生和患者接受，就會形成較好的依從性，進而獲得市場先發優勢，擴大產品覆蓋醫院範圍，鞏固臨床端的核心競爭力。醫院端的入口也對企業提出了很高的要求，一方面要求企業和每家醫院甚至每個科室或醫生單獨溝通，成本較高；另一方面合規成本也很高，醫生在向患者介紹無證產品時可能仍持保留態度。對於在臨床應用端推廣早篩產品的公司來說，需要持續研發和優化產品並盡早實現產品的合規化，通過醫院渠道獲得醫生的「背書」，建立較高的品牌專業度，再去體檢機構推廣，有利於提升公司品牌競爭力和客戶黏性。
七、單癌種vs泛癌種：哪個更佳？
根據單次檢測癌種數量的不同，早篩產品可以分為單癌種和泛癌種兩大類：
單癌種早篩：指針對特定癌種的檢測，目前以結直腸癌、肝癌為主，布局肝癌早篩的企業包括貝瑞基因、泛生子、Exact Sciences等，布局結直腸癌早篩的企業包括Exact Sciences、諾輝健康、康立明生物、鵾遠基因、艾德生物等，其中Epigenomics、Exact Sciences兩家公司的結直腸癌早篩產品獲得FDA批准，國內諾輝健康的結直腸癌早篩產品「常衛清」於2020年11月獲得NMPA批准，拿下國內癌症早篩第一證；
泛癌種早篩：相比單癌種早篩，針對多個癌種的泛癌種早篩更加高效，但需要同時檢測多個指標，對檢測通量、敏感性要求較高，同時需要能夠實現組織溯源，目前仍處於前瞻性驗證階段。和單癌種相比，泛癌種早篩需要更多的樣本開展臨床試驗來驗證，樣本量太少缺乏統計學意義，因此研發和驗證難度更大。
單癌種早篩針對特定器官進行篩查，這意味著某種癌症早篩的結果不能向患者或醫生提供身體其他部位、其他類型癌症的信息。大多數癌症在普通人群中患病率極低，無法根據單個癌症進行篩查，而泛癌症早篩通過一次檢測對多種癌症進行篩查，包括很多缺乏早篩手段的癌種，有望提高癌症早篩的篩查率。2019年，美國176.25萬新發癌症患者中僅有61.40萬例由於接受篩查而發現，基於液體活檢的泛癌種早篩使得大多數缺乏早篩手段的癌種的早篩成為可能。
單癌種和泛癌種早篩在適用人群、核心性能、臨床研究路徑、應用場景以及降低FPR（假陽性率）等方面具有差異性：
適用人群不同：單癌種早篩產品僅適用於該癌種特定的潛在高危人群，而泛癌種早篩產品理論上適用於所有人群，尤其是龐大的「表面健康」人群。
核心評估指標不同：對於有下游低傷害性確診路徑的癌種（例如結直腸癌有「金標準」腸鏡檢測作為確診手段），可以容忍低特異性，只需要保證較高的敏感性，目的是盡量減少漏診；泛癌種早篩產品需要兼顧敏感性和特異性，在實際臨床應用中，兩個指標的平衡要取決於付費方、整體醫療環境、個人意願等因素。
臨床研究路徑不同：單癌種早篩產品研究一般都有「金標準」檢測手段作為對比，可以按照驗證更優的原則去設計頭對頭比較研究；泛癌種早篩產品的研究缺少對比方法學，因此可能要根據不同的統計學考量去設計臨床研究。
應用場景不同：多癌種風險的平行排查更適合普通人群大規模體檢場景，比如商業體檢機構；單癌種早篩專注於單一癌種的風險排查，適合已知特定高危人群（例如某癌種家族史）或已有病灶的輔助良惡性診斷，主要應用於醫院等公立醫療機構。中國公立醫療體系呈現出專科化發展的特點，專科醫生需要精準明確的診斷結論，因此對針對特定癌種的單癌種早篩產品需求更大。
泛癌種早期檢測有望成為一項極具價值的醫療服務，不僅能夠同時檢測癌症和確定癌症部位，同時可以有效降低假陽性率（FPR）累積風險。根據Grail招股說明書，對美國國家癌症研究所SEER資料庫的分析以及對癌症自然史的估計預測，如果對50-79歲的人群進行泛癌種早期檢測，每年能夠避免約11萬人死亡。此外，單癌種檢測隨著檢測次數的增加，FPR（假陽性率）會逐漸累積，對於傾向於通過一次檢測評估多個癌種的風險的人群，泛癌種檢測可以有效降低FPR累積風險，在降低「不必要驚嚇」和「過度診療」上，較單癌種早篩更具有優勢。
泛癌種早篩仍處於初級階段，存在諸多瓶頸亟待解決。在資本青睞、政策推動、早篩需求不斷提升等多層利好因素下，泛癌種早篩市場前景廣闊，但相比投入時間和財力相對適中、研究成果商業化相對容易的單癌種早篩，泛癌種早篩產品的研發和商業化進程較單癌種早篩產品更慢，目前仍處於前瞻性研究階段，布局的企業相對較少，存在數據積累不足、價格偏高、審批困難、臨床意義不夠明確等諸多瓶頸：
臨床研究投入大，數據積累不足：與單癌種早篩相比，泛癌種早篩對敏感性要求更高，所需數據量更大，商業投入也更大，需要企業有長期的數據積累。以美國泛癌種早篩龍頭Grail為例，迄今為止Grail已經先後開展了四項、累計入組人數超10萬人規模的前瞻性研究，建立了全球規模最大的DNA甲基化資料庫，融資總額超過19億美元。
價格偏高：單癌種早篩以熒光PCR技術為主，技術路線成本較低，而泛癌種早篩需要檢測的基因數量更多、範圍更廣，需要可檢測多基因、多位點的NGS技術，成本相對較高。價格的可及性是泛癌種早篩大規模普及的前提，但目前液體活檢早篩產品價格偏高，一定程度上阻礙了早篩技術的普及。
審批嚴格：首先，國內外監管部門對於液態活檢項目審批嚴格，美國基因測序產業接受CMS、FDA和聯邦貿易委員會（FTC）等多個部門的監管，而國內液態活檢項目進入臨床需要CFDA和衛健委的雙重審批，項目中所用的儀器設備、試劑均需通過CFDA的報批管理。其次，國內外監管部門對泛癌種早篩產品的審批非常嚴格，要獲得令監管部門信服的前瞻性研究數據，臨床研究週期普遍較長。Grail的泛癌種早篩產品Galleri2019年被FDA授予「突破性醫療器械」認定，目前仍未實現商業化，國內也尚未有泛癌種早篩產品獲批。
臨床意義不明確：目前癌症早篩標準仍然以影像學等傳統技術為主，臨床對液體活檢的態度仍然趨於保守，如果泛癌種早篩無法於與臨床意義相對應，即使檢出早期癌症也只能起到警示作用，同時終端消費者使用的意願也可能不高。
長期來看，單癌種早篩與泛癌種早篩是互補和平行的關係。從使用者的角度看，選擇單癌種早篩還是泛癌種早篩取決於受檢者的實際情況、意願、支付能力等因素：
從價格維度來看，泛癌種早篩檢測位點較多，價格較技術相對成熟的單癌種更高；從可篩查癌種數量的維度來看，泛癌種早篩優於單癌症早篩；從舒適便捷度來看，單癌種和泛癌種均優於胃腸鏡、影像學等傳統篩查手段，可顯著提高篩查依從性。整體來看，單癌種早篩和泛癌種早篩的應用場景具有一定的割裂性，單癌種早篩適合有明顯腫瘤家族史的人群和高風險人群，成本和定價相對較低，有望面向基層無症狀人群的篩查和高危人群的輔助診斷，長期來看有望納入醫保支付範疇。泛癌種早篩更適合沒有明確腫瘤高危因素的人群，受制於成本和較高的定價，預計目標市場以高端消費人群的健康管理為主。
八、癌症早篩還有哪些障礙需要攻克？
癌症早篩賽道寬廣，市場空間廣闊，資本、政府和企業對癌症早篩的關注逐漸升溫，近些年在技術研發和早期商業化上取得了一定的突破，但仍然在產品開發、成本控制以及從技術向商業化轉化等維度上存在諸多挑戰。
1）敏感性、特異性等技術指標仍有待提升。目前大部分早篩產品仍處於研究階段，檢測的靈敏性、特異性、假陽性率等技術層面還面臨諸多挑戰，有待進一步提升。
2）早篩產品單次檢測價格仍然較高，而且具有一定的「復購性」，醫保覆蓋仍需時間，一定程度上壓制了癌症早篩的需求、限制了早篩的普及。以結直腸癌早篩產品為例，美國Exact Science的Cologuard上市後定價為649美元，遠低於「金標準」結腸鏡，而且在醫保「買單」下94%的患者無需自費，大大提高了篩查的可及性。國內腸癌早篩產品定價在1000-2000元之間，高於腸鏡檢查價格。成本控制是未來早篩企業需要攻克的難題。未來隨著技術不斷成本、測序成本不斷下降，有望推動癌症早篩逐漸實現商業化甚至廣泛普及。
3）進一步加強對醫生和患者的市場教育。現階段，癌症早篩市場教育程度低。醫院和醫生對早篩產品認知不足，未來需要通過更多臨床試驗數據、學術會議交流、推動早篩產品納入指南等途徑進一步提升醫生對早篩市場的認可度；患者對早篩產品接受度較低，未來要藉助媒體渠道和更多臨床早篩的成功案例提高患者對早篩產品的接受度，同時要不斷提高檢測價格的可及性，提高早篩產品的性價比，推動早篩產品滲透率的提升。
4）實現技術的商業化落地。我國癌症早篩體系尚未健全，從市場教育到監管政策，仍處於早期探索階段。醫生、用戶對癌症早篩產品的認知仍然有限，市場滲透率很低，未來政府、企業、媒體等多方需要對醫生和患者持續進行市場教育，撬動商業化的「大門」，推動癌症早篩市場進入更廣闊的成長空間。
來源：國元證券
