免疫治療也能「單挑」肺癌！對PD-L1高表達的肺癌患者，PD-L1抑制劑單獨使用就能取得良好療效
2012年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，PD-1/L1抑制劑的早期臨床試驗閃亮會場，兩篇論文也登上《新英格蘭醫學雜誌》[1-2]。而十年後的今天，PD-1/L1抑制劑在腫瘤領域的發展，已經「進入了深水區」。
像是在免疫治療的主戰場——非小細胞肺癌（NSCLC）當中，PD-1/L1抑制劑已經完全主宰了無敏感突變（EGFR/ALK等）患者的一線治療，但相關的探索一直沒有停下。找到最合適的方案，才能讓患者得到最大的獲益。
比如對PD-L1高表達患者，一線治療的優選方案是PD-1/L1抑制劑單藥，還是聯合化療等其它治療手段，成為目前頗受關注，爭議也很大的一個課題，療效、安全性、耐藥性以及用藥成本等因素都需要考量。
而PD-L1抑制劑阿替利珠單抗2020年在臨床III期IMpower110研究中的成績，就給天平上單藥治療的一邊，加上了全新的砝碼。對於合適的患者群體，免疫治療確實能夠「單挑」NSCLC這個大魔王。
單挑大魔王，免疫治療的底氣從何而來？
如果按照抗腫瘤免疫應答狀況，也就是免疫表型劃分人體的種種癌症，那麼NSCLC大多屬於典型的炎症型「熱腫瘤」（Inflamed/Hot Tumor），癌細胞PD-L1表達水平高，且腫瘤內浸潤的免疫細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）較多[3]。
肺腺癌腫瘤微環境狀態（圖片來源：Nature Reviews Cancer）
NSCLC微環境中的PD-L1，有免疫細胞釋放干擾素-γ誘導腫瘤細胞（TC）產生的，也有腫瘤浸潤免疫細胞（IC）表面存在的。兩種PD-L1的意義稍有不同，但都是可以被PD-L1抑制劑所靶向的，這也為PD-1/L1抑制劑的使用提供了理論依據。
當然從這些年的一系列基礎研究和臨床探索來看，PD-L1表達並不能說是指導免疫治療完美的Biomarker，它會受到腫瘤內異質性，PD-L1檢測精度被活檢取樣限制等問題的影響，但PD-L1表達仍然是目前臨床指導免疫治療最常用的指標。
例如阿替利珠單抗伴隨免疫組化診斷定義的PD-L1高表達患者，是PD-L1表達TC≧50%或IC≧10%的人群，一般簡稱為TC3/IC3亞組。另一種診斷的定義則僅按照腫瘤細胞陽性比例分數（TPS）進行評價，PD-L1 TPS≧50%定義為高表達。
2014年《自然》刊登了一篇對阿替利珠單抗早期臨床研究175例患者的分析，發現在治療NSCLC等多種實體瘤時，阿替利珠單抗治療的客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS），與IC表達水平呈相關性，IC3患者獲益最顯著[4]。
此後另一項納入938例NSCLC患者的分析則顯示，阿替利珠單抗單藥用於TC3或IC3的PD-L1高表達患者（一線或二線治療），治療的ORR、PFS和總生存期（OS）均顯著優於PD-L1陰性患者（TC0/IC0）[5]。
而最近幾年的基礎研究中，還發現了一些阿替利珠單抗起效的新機制，例如直接激活PD-L1陽性的NK細胞抗腫瘤活性、恢復樹突狀細胞用共刺激分子B7.1激活T細胞的能力等等。
從上面這些背景來看，用PD-L1抑制劑單挑高表達PD-L1的熱腫瘤NSCLC理由很充分，預期的戰果也應該不錯。在臨床試驗和實踐環境中，免疫單藥治療也已經進行了長期的探索，現實中的考量要比實驗室更加複雜了。
「無化療模式」為何當今備受青睞？
PD-1/L1抑制劑單藥治療PD-L1高表達NSCLC患者的源頭，可以追溯到帕博利珠單抗單藥治療的KEYNOTE-001研究，這是因為該研究根據對入組患者PD-L1免疫組化的檢測實際結果，最早定義PD-L1 TPS≧50%的患者為PD-L1高表達人群。
高表達患者的ORR、PFS、OS等指標，都顯著優於PD-L1表達1-49%或<1%的患者[6]。此後專門針對PD-L1高表達患者的KEYNOTE-024研究，進一步證實單藥治療的獲益：帕博利珠單抗組中位OS高達30個月，化療對照組僅為14.2個月[7]。
KN-001研究不同PD-L1表達水平與PFS的關係（圖片來源：NEJM）
該研究中帕博利珠單抗組的24個月生存率為54.8%，與帕博利珠單抗聯合化療一線治療非鱗NSCLC的效果接近：KEYNOTE-189研究中，聯合治療組PD-L1高表達患者24個月生存率為51.9%（治療鱗癌的KEYNOTE-407研究無相應數據）[8]。
由於還沒有專門的頭對頭研究，直接比較在PD-L1高表達患者中，PD-1/L1抑制劑單藥治療與聯合化療的效果，因此有學者採用這樣間接比較的方法，在NCCN臨床實踐指南中，對PD-L1高表達患者並行推薦單藥治療和聯合化療兩種模式。
而治療PD-L1陽性（TPS≧1%）的KEYNOTE-042研究也證實，帕博利珠單抗的OS獲益，僅限於PD-L1高表達患者[9]。但PD-1/L1抑制劑單藥治療的「無化療」模式在臨床實踐中受到青睞，還不止與優於化療的療效有關。
化療藥物副作用多毒性大的觀念，這些年可以說是深入人心，臨床上聽到化療就害怕的患者和家屬可不在少數。而過往的肺癌一線化療方案，基本上是含鉑雙藥化療為主，常見血液學毒性、噁心嘔吐等消化道毒性、神經系統毒性等副作用。
化療副作用經常讓患者和家屬「草木皆兵」（圖片來源：Pixabay）
這些副作用不僅會影響治療方案的執行，對癌症患者的生活質量也有很大影響，所以減少化療甚至無化療，才會受到醫患雙方的歡迎。像最近公布的雙免疫治療+兩個週期「有限化療」CheckMate-9LA研究，副作用低而且療效也不錯[10]。
而免疫單藥治療的方案不僅更加簡單，而且一線不用化療，就很難導致化療耐藥性，能把化療留給後線治療。有專家表示對於PD-L1高表達的患者，應大力推廣單藥方案的使用，而聯合化療方案留給腫瘤負荷高、預估預後較差的患者。
所以通過臨床研究，取得免疫單藥治療PD-L1高表達患者的成功，就成為了肺癌免疫治療新的競爭熱點，阿替利珠單抗、帕博利珠單抗、Cemiplimab等三種PD-1/L1抑制劑都取得成功，而其中只有阿替利珠單抗是PD-L1抑制劑。
摘下單藥一線治療的「桂冠」
在IMpower110研究取得成功之前，阿替利珠單抗單藥一線治療，也專門經過一項II期研究BIRCH的驗證，該研究入組了138例PD-L1表達TC≧5%（TC2/3）或IC≧5%（IC2/3）的初治患者，其中有65例是高表達患者（TC3/IC3）。
阿替利珠單抗在研究中的表現相當不錯，一線治療整體的中位OS為24.0個月，僅限TC3/IC3亞組的話中位OS為26.9個月[11]。在二線治療的POPLAR、OAK兩項研究中，TC3/IC3亞組患者同樣從阿替利珠單抗治療中獲益相對最多[12-13]。
BIRCH研究OS數據（圖片來源：Journal of Clinical Oncology）
而IMpower110研究範圍則擴大到PD-L1表達陽性（TC或IC≧1%）患者，入組的572例患者中有205例是PD-L1高表達（TC3/IC3），分別在阿替利珠單抗和化療對照組佔38.6%和35.4%，其中阿替利珠單抗組患者吸菸多、基礎身體狀況稍差。
研究在統計學檢驗上按順序進行，首先檢驗TC3/IC3患者的OS數據是否達到主要終點，然後是TC2/3或IC2/3患者，再接下來才是整體人群，三次檢驗都達到陽性結果之後，才會正式檢驗次要終點PFS。
2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公布的初步療效數據顯示：在治療TC3/IC3患者時，阿替利珠單抗組中位OS為20.2個月，而化療對照組為13.1個月，阿替利珠單抗治療使患者死亡風險相對下降了41%（HR=0.59）[14]。
IMpower110研究中高表達亞組OS數據（圖片來源：NEJM）
在前不久的世界肺癌大會（WCLC）上，又報告了IMpower110研究的更新隨訪數據，化療組高表達患者的中位OS修正為14.7個月[15]，但阿替利珠單抗仍然有5.5個月的OS優勢（未正式驗證P值）。
阿替利珠單抗的治療中位OS，也與設計相似的KEYNOTE-042研究中帕博利珠單抗基本一致，兩項研究也顯示對PD-L1表達陽性但不是高表達的患者，免疫單藥治療沒有體現顯著的生存獲益，這可能與化療患者後線接受免疫二線治療有關。
此外在TC3/IC3患者中，阿替利珠單抗組8.1個月的中位PFS，相對化療組5.0個月也更長（HR=0.63，未正式驗證P值），客觀緩解率（38.3%vs.28.6%）和中位緩解持續時間（DoR，尚未達到vs.6.7個月）也有優勢，這都是免疫治療的特色。
免疫單藥治療安全性更好的特點，也在IMpower110研究中充分體現：雖然兩組患者整體不良事件（AEs）發生率差異不大，但治療相關AEs/嚴重AEs和3-4級AEs發生率上，阿替利珠單抗都明顯更低，停藥患者也更少（6.3%vs.16.3%）。
綜合療效和安全性，阿替利珠單抗在PD-L1高表達NSCLC的一線治療中，完全有資格佔據一席之地，美國FDA已在去年批准了阿替利珠單抗的這一適應症，預計國內也將很快批准。
而阿替利珠單抗未來還能成為在研新型免疫治療的合作基石，比如奇點糕們介紹過的TIGIT抗體，就已經在研究中聯合阿替利珠單抗治療，顯著提升了治療高表達NSCLC患者時的客觀緩解率。
在免疫治療的時代，更精準的治療有時候確實要通過「做減法」來實現。單藥治療和聯合化療既然都能獨當一面，就應該幫它們各自找到合適的戰場嘛。
參考資料：
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來源：奇點網
