「去化療」式抗癌登場，新型組合療法創造「低毒高效」治療模式

二三十年前，面對晚期實體瘤患者，化療幾乎是唯一的選擇。

化療雖然可以一定程度延長患者的生存期，並在一些特殊的癌種（生殖細胞腫瘤、淋巴瘤等）裡起到根治性的作用，但是化療相關的不良反應，常常令年老體弱的病友望而生畏。

隨著醫學和生物技術的不斷進步，靶向藥、免疫檢查點抑制劑等新型抗癌藥，不斷推陳出新，有的逐步成為晚期實體瘤的首選治療。相比於化療，這些新藥有效率更高、副作用更小、患者生活質量越高，越來越受到廣大癌友的歡迎。

不過，截至目前，在晚期實體瘤的一線治療中，徹底去掉化療，依然只適用於一小部分病友，主要是兩大類：

•第一類，是攜帶明確的驅動基因突變且恰好有針對性的靶向藥的晚期癌症，如EGFR突變的肺癌、ALK突變的間變大細胞淋巴瘤等；

•第二類，是攜帶明確的分子標誌物提示對免疫治療非常敏感的晚期癌症，如PD-L1強陽性（PD-L1表達超過50%）的晚期肺癌，MSI陽性（或者TMB高）的晚期腸癌。

所以，依然有相當高比例的病友，一線治療無法擺脫化療：

o部分病友，化療依然是最佳的選擇；

o部分病友，化療依然是組合療法裡不可或缺的組成部分——比如HER2擴增的乳腺癌和胃癌，靶向藥聯合化療是首選；比如對於絕大多數肺癌、食管癌、胃癌等實體瘤，PD-1抗體聯合化療，似乎是更好的方案。

那麼，對於這些化療依然唱主角的晚期癌症，有沒有辦法研發出新型的藥物或者新的組合方案，去掉化療，同時保證療效不打折扣、毒副作用不增加呢？

近日，幾項最新研究給這部分病友帶來了曙光。

1、無基因突變肺癌免疫+靶向，有效率超70%

2021年1月底召開的世界肺癌大會上，上海市胸科醫院韓寶惠教授公布了一項小規模臨床試驗的研究結果，利用PD-1抗體信迪利單抗聯合抗血管生成藥物安羅替尼，作為晚期無驅動基因突變的非小細胞肺癌的一線治療，療效驚艷。

(1)臨床試驗設計

招募22名晚期非小細胞肺癌患者，使用PD-1抗體200mg/3週一次，聯合安羅替尼12mg/每天一次，連續吃14天，休息7天。

入組患者中，8個是PD-L1陰性的、5個是PD-L1弱陽性的、8個是PD-L1強陽性的；11個是TMB低於10的，4個未經檢測。

一句話，這組病人就是臨床工作中隨機入組進來了，並沒有為了得到一個好看的臨床療效數據，故意挑選那些對免疫治療單藥治療本來就很敏感的病人。

(2)臨床數據

治療後，22個病人16個病人腫瘤明顯縮小，其餘6個病人腫瘤穩定，也就是說抗癌有效率超過70%（哪怕是PD-L1強陽性的肺癌，單藥PD-1抗體的有效率也低於50%），控制率為100%。

更重要的是PD-L1陰性或者TMB低的病友中，治療有效率也同樣達到了60%-70%。4個合併腦轉移的病友，腦部轉移病灶腫瘤均明顯縮小，甚至接近消失。中位的無疾病進展生存期達到了15個月（化療時代歷史數據短於6個月，PD-1抗體聯合化療也短於9-12個月），1年總生存率高達95.5%。

事實上，PD-1抑制劑聯合抗血管生成藥物，在多種其他實體瘤中已經有成功經驗：PD-L1抗體聯合貝伐單抗、PD-1抗體聯合侖伐替尼、PD-1抑制劑聯合阿昔替尼等組合在晚期肝癌、腎癌中已經獲得3期臨床試驗的成功，甚至已經寫入指南，成為標準的一線治療。更多內容可參考文章：王炸組合:10種癌症,控制率最高100%,癌症治療進入「全民控制」階段

因此，PD-1抗體聯合安羅替尼，在晚期肺癌的小規模臨床試驗中獲得令人驚艷的結果，事實上也在預料之內。下一步，更大規模的2期、3期臨床試驗將穩步推進，讓我們期待PD-1抗體聯合安羅替尼這個組合療法，在晚期肺癌中，取得更大的勝利。

2、腸癌：雙靶向連環殺，副作用更小

與肺癌截然不同，腸癌是一組普遍而言，對PD-1抗體免疫治療不太敏感的實體瘤。

晚期腸癌患者中，只有約5%-10%的患者屬於MSI陽性、TMB高的患者，這類患者對PD-1抗體比較敏感，適合接受免疫治療。

其餘超過90%的患者都屬於MSS、TMB低的免疫治療抵抗型患者，這絕大多數的腸癌患者，截至目前，首選治療依然是靶向藥聯合化療：西妥昔單抗聯合化療，或者貝伐單抗聯合化療——一句話，化療依然是不可獲取的治療骨幹。那麼，對於這部分病人，有沒有可能免去化療呢？

近日，一項聯合2種靶點的抗血管生成藥物，治療晚期腸癌的小規模臨床試驗，給出了積極的陽性結果。

貝伐單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼等腸癌常用的抗血管生成藥物，主要的作用靶點是VEGF信號通路，事實上除了這條促癌生長的血管生成信號通路之外，還有一條非常重要的促癌的、血管生成相關的信號通路，那就是Ang/Tie-2信號通路，小分子抗癌藥物trebananib就是用來阻斷這條信號通路的新藥。

聯合使用貝伐單抗和trebananib，可以更徹底地阻斷供應癌細胞的營養血管，誘導癌細胞死亡。基於這樣的原理，澳大利亞墨爾本的NiallC.Tebbutt教授主持了這樣小規模臨床試驗，入組的是晚期初治的腸癌患者，具體治療方案是：貝伐單抗7.5mg/kg，3週一次，聯合trebananib15mg/kg，每週一次。

45名晚期腸癌患者入組，接受上述聯合方案治療，7名患者腫瘤明顯縮小，6個月的疾病控制率高達63%，起效的患者療效維持的中位時間是20個月（最長的患者達到了4年），中位無疾病進展生存時間為8.4個月，中位總生存時間為31.4個月（與靶向藥聯合化療的歷史數據，基本相似）。

抗血管生成的兩個不同靶點的靶向藥聯合，免去了化療，療效和生存期都和有化療參與的方案類似。

那麼不良反應方面呢？

33%的患者出現了3-4級不良反應，部分情況下難以區分是藥物不良反應還是腫瘤進展。有7名患者由於副作用難以耐受，而提前停藥：有1人是消化道出現，1人是胃腸道穿孔，還有3人是心臟不舒服，1人是腦出血還有1人是由於傷口癒合延遲。沒有出現由於副作用導致的患者死亡。

其他不良反應，都是輕微且容易處理的，總體而言該聯合方案的不良反應發生率以及嚴重程度，低於靶向藥聯合化療導致的副作用。

參考文獻：

[1].Dualanti-angiogenesis agents bevacizumab plus trebananib,without chemotherapy,infirst-line treatment of metastatic colorectal cancer:results of aphase II study.Clin Cancer Res 2021 Jan 29;clincanres.2714.2020.

[2].PhaseIb Study of Sintilimab Plus Anlotinib as First-line Therapy in Patients withAdvanced Non-small Cell Lung Cancer.JThorac Oncol 2020 Dec 14;S1556-0864(20)31101-1

來源：咚咚癌友圈