《細胞》：全新免疫療法，預防癌症轉移！科學家將癌細胞「先遣隊」化身免疫細胞「加油站」，成功實現持久抑制癌症轉移

轉移是癌症的主要死亡原因，據統計，90%的癌症死亡是轉移導致的。

如果能預防癌症轉移，或許能挽救更多的生命。

近日，美國國家癌症研究所（NCI）Rosandra Kaplan教授領銜的團隊，在著名期刊《細胞》上發表創新性研究成果[1]。

他們改造了髓系細胞，利用它們易富集在轉移前生態位的特點，向癌細胞轉移目的地釋放強大的抗癌信號，從而實現了長久的抑制癌症轉移效果。

「在我的研究生涯中，從未見過這麼持久的治癒時間。」Kaplan教授說[2]，「這是一種新的免疫治療方法，似乎有希望作為轉移性癌症的潛在治療方法。」

▲論文首頁截圖

轉移性癌症治療難度極大，肺是目前臨床上較為常見的腫瘤轉移部位。

科學家早就發現癌症轉移的特點往往是「兵馬未動，糧草先行」。比如肺轉移瘤大軍遷移前，一些腫瘤相關細胞因子先被調往肺組織「開疆擴土」，主要任務是策反肺部抗腫瘤的免疫細胞。

另外，在腫瘤的影響下，機體也會調動髓系細胞進入肺組織。Kaplan教授團隊之前已經發現荷瘤小鼠骨髓中造血幹細胞和造血祖細胞會擴張，而且這些細胞在腫瘤細胞之前進入肺部[3]，並在那裡分化成免疫抑制性髓系細胞[4]。

基於此，Kaplan教授團隊猜想：髓系細胞介導的免疫抑制應該是構建腫瘤轉移前生態位的核心過程。

既然如此，那是不是意味著：如果改變髓系細胞的免疫抑制性，就有可能限制癌細胞的轉移呢？

▲Rosandra N.Kaplan（圖片來源：NIH）

那麼究竟該如何重編程髓系細胞呢？

Kaplan教授團隊將目光放在了IL-12上，因為IL-12就是髓系細胞產生的細胞因子之一。一般情況下，在感染和腫瘤出現的時候，髓系細胞會產生IL-12，激活T細胞和自然殺傷（NK）細胞，還會增強干擾素γ（IFN-γ）反應，增加抗原呈遞，減少血管生成等過程。

也就是說，髓系細胞原本是幫助機體抗癌的，但是在腫瘤的「忽悠」下，它們卻幹起了抑制免疫系統，促進癌症轉移的「傻」事兒。

既然如此，Kaplan教授團隊決定強行增強髓系細胞分泌IL-12的能力，恢復它的抗癌能力。

▲抗腫瘤機制示意圖

為了驗證他們的假設是否成立，他們先在實驗鼠中原位植入橫紋肌肉瘤（M3-9-M）（M3-9-M細胞可自發轉移到肺部），發現腫瘤轉移前肺部確實有大量的髓系細胞聚集。

他們用單細胞測序對比正常小鼠和荷瘤小鼠腫瘤轉移前的肺部免疫細胞群，觀察到在荷瘤小鼠中，粒細胞數量顯著增加，而淋巴細胞（NK細胞、B細胞和非細胞毒性T細胞）數目顯著減少。

▲單細胞測序對比正常小鼠和荷瘤小鼠的肺部免疫細胞群

這些數據再次表明，轉移前的生態位是一個富含髓系、缺乏T細胞的微環境，而髓系細胞介導的免疫抑制則是構建腫瘤轉移前生態位的核心過程。

既然如此，Kaplan團隊就將計就計，利用髓系細胞容易向腫瘤和轉移部位聚集的特點，對其進行基因改造，使其過表達白介素12（IL-12）。他們把改造後的髓系細胞叫做IL 12-GEMys，或者乾脆簡稱為GEMys。

▲IL 12-GEMys的構建流程

接受GEMys治療的荷瘤小鼠，腫瘤轉移明顯被抑制，同時原位瘤也明顯減小。更讓Kaplan教授興奮的是，他們發現GEMys在原位腫瘤和轉移前的生態位中分泌IL-12，招募並激活了抗腫瘤免疫細胞，逆轉腫瘤轉移前生態位的免疫抑制微環境。

隨後，Kaplan團隊還將GEMys聯合化療、腫瘤切除或T細胞免疫治療手段，抗腫瘤效果更顯著。尤其是與化療（環磷酰胺）結合，腫瘤生長得到了長期的控制（在治療後的100多天內腫瘤不再復發）。

▲GEMy治療聯合化療的治療效果

Kaplan教授表示，在她的研究中，從未見過如此持久的抗腫瘤效果[2]。他們推測這種長期的抗腫瘤效果是因為機體產生了免疫記憶。

總的來說，Kaplan團隊創造性地對「被策反」髓系細胞進行基因改造，使其過表達IL-12並激活抗腫瘤免疫細胞，最終實現抑制癌症的轉移。

其實早在1889年，英國醫生Stephen Paget就提出了「種子和土壤」假說，認為腫瘤的「種子」只有在適合其生長的「土壤」（腫瘤微環境）中才會實現生長與發展[5]。如今逆轉腫瘤免疫抑制微環境成為研究的熱點。

▲圖片來源：NIH

除了本論文中Kaplan教授團隊提出的改造髓系細胞外，免疫界還有一個思路是耗竭免疫抑制髓系細胞。但過度的消耗會使患者免疫功能受損，面臨著感染的風險，還可能使免疫抑制髓系細胞反彈，從而加速腫瘤生長[6]。相比之下，用髓系細胞作為平臺來重塑免疫抑制微環境的這個策略更顯優勢。

目前，Kaplan教授實驗室已經完成了人髓細胞的基因改造，改造後的人類髓系細胞(GEMys)能夠產生IL-12並能有效激活免疫細胞。在這個基礎上，他們計畫臨床試驗中測試人GEMys的安全性。

參考文獻：

[1].Kaczanowska S,Beury DW,Gopalan V,et al.Genetically engineered myeloid cells rebalance the core immune suppression program in metastasis[published online ahead of print,2021 Mar 19].Cell.2021;S0092-8674(21)00237-3.doi:10.1016/j.cell.2021.02.048.

[2].https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2021/engineered-myeloid-cells-prevent-cancer-spread

[3].Kaplan RN,Riba RD,Zacharoulis S,et al.VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche.Nature.2005;438(7069):820-827.doi:10.1038/nature04186

[4].Giles AJ,Reid CM,Evans JD,et al.Activation of Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Promotes Immunosuppression Within the Pre-metastatic Niche.Cancer Res.2016;76(6):1335-1347.doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-0204

[5].Awad RM,De Vlaeminck Y,Maebe J,Goyvaerts C,Breckpot K.Turn Back the TIMe:Targeting Tumor Infiltrating Myeloid Cells to Revert Cancer Progression.Front Immunol.2018;9:1977.Published 2018 Aug 31.doi:10.3389/fimmu.2018.01977.

[6].Paget S.The distribution of secondary growths in cancer of the breast.1889.Cancer Metastasis Rev.1989;8(2):98-101.

來源：奇點網