類風濕因子與類風濕關節炎，是夫妻還是情侶？

26 1 月, 2023

在談到類風濕關節炎時，大家很自然的想到大名鼎鼎的類風濕因子(rheumatoid factors, RF)。那麼是不是有類風濕因子就必然有類風濕關節炎，而類風濕關節炎就必然有RF呢？

雖然現在大多數教科書談到RF時會這樣說：最早來自1940年Waaler的論文。但如果追蹤下去就可以知道：1922年Kurt Meyer在柏林的兩名肝硬化和支氣管炎的患者身體裡就發現了RF。他用低於凝集劑量的兔抗綿羊紅細胞抗體致敏「綿羊紅細胞；然後用這個「被致敏的綿羊紅細胞」去跟病人血清結合，發現綿羊紅細胞凝集起來。他就此斷定，病人的血清里存在一種細胞因子，它導致了綿羊紅細胞凝集起來。不過在當時，Kurt Meyer並沒有想到跟類風濕關節炎有什麼關聯，因此該細胞因子還不叫RF。在發現這個現象後，Waaler深入研究從而確定該細胞因子是一種抗γ球蛋白抗體（即針對IgG的抗體）。在此後，Waaler和Rose發現大多數類風濕關節炎病人的血清可以讓被致敏的綿羊紅細胞」凝集起來。他們就此命名該細胞因子為類風濕因子(rheumatoid factors, RF)。

從RF的發現過程可知，測定RF的經典方法是這樣的：

1，用低於凝集效價的兔抗綿羊紅細胞抗體致敏2%綿羊紅細胞。
2，該被致敏的綿羊紅細胞在37°水溫里孵育15分鐘，
3，用不同稀釋度的患者血清加入其中，在4°水溫里過夜，
4，把加入患者血清的綿羊紅細胞取出放置在室溫下30分鐘，觀察綿羊紅細胞的凝集效應。

如果綿羊紅細胞沉積於管底成小紅點，則為陰性。
如果紅細胞在管底形成環狀，四周有小凝集塊，則為輕度陽性。
如果紅細胞呈顆粒狀完全沉澱在管底，則為強陽性。

當病人的血清稀釋了1:16倍數（或以上）還有陽性，則可以認定為RF陽性。
為保證檢查的敏感性，也有用人血清對綿羊紅細胞致敏的。雖然用人血效果可能更好，但這個方法較難推廣。即便不用人血，也要用兔血清、綿羊紅細胞。一次實驗就要抽兩個可愛動物的血，萌妹子們一定很難受。

由於綿羊紅細胞的抽取、洗滌、保存和致敏很繁瑣麻煩，為此，有改用血IgG包皂土顆粒或乳膠顆粒等來替代羊紅細胞。在1970年代到1980年代流行用「血IgG包備的乳膠顆粒」作為檢查試劑。北京協和醫院在1980年代還比較過用北京廠商的乳膠顆粒、上海的乳膠顆粒、綿羊紅細胞的效果。最終發現三者無統計學差異，不過表面上綿羊紅細胞敏感性最好。

隨着實驗技術的改進，現在已經完全拋棄了綿羊紅細胞、乳膠顆粒等方法來測定RF。實驗技術的改進讓RF因子測定更加全面：當年的乳膠顆粒等等主要是測定RF的IgM型，像IgG、IgA型的RF往往被漏過。這導致類風濕關節炎患者的RF陽性率也從過去的50%-70%到今天的90%以上。也就是說類風濕關節炎的病人身上也並不是必然有RF！翻轉來說，實際上有RF的也未必是類風濕關節炎！

（在排除其它可能的情況下，明確有至少一個小關節的滑膜炎，則參考上述分類標準。由此可見，RF也僅僅診斷參考之一）

Waaler當年的研究就已經明確指出RF是一個針對IgG的抗體。到今天已經很肯定喵定的靶點為免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)Fc段。我們知道人血IgG數量很多，為什麼它會產生自身抗體呢？傾向於因為IgG的去糖基化(即IgG缺乏半乳糖基 agalactosyl)。

普通人群里也有RF，但這類RF數量少、跟IgG的親和力弱，一般檢測方法是查不到的。類風濕關節炎病人的滑膜組織里IgG3增高，且同時缺乏半乳糖基，從而誘使RF數量明顯增加。實際上EB病毒、吸煙可能誘使IgG的數量增加及去糖基化，也同時導致RF的數量增加。當然吸煙不僅僅跟RF有關，吸煙跟類風濕關節炎的抗CCP抗體關係也很密切。

（煙草增加類風濕關節炎風險）

對於普通人來說，RF可能的生理功能包括：增強對細菌或寄生蟲感染的免疫應答；幫助清除免疫複合物。很顯然，對於有慢性感染的病人會產生RF，儘管此時的RF濃度相對偏低。

由上可知，RF陽性的人大多數並不是類風濕關節炎病人。

目前已經清楚：感染性心內膜炎、乙肝或丙肝病毒感染後RF陽性不少見。例如，丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)感染病例中，有54%-76%的病例為RF陽性，當HCV並發「混合性冷球蛋白血症」後這個比例會更高。而腫瘤性疾病，尤其是來自B細胞系的腫瘤很突出，例如多發性骨髓瘤等。

除上述外，實際上健康人群里也有相當比例是RF陽性，但卻不是類風濕關節炎病人。儘管這些人里的少數會在未來進展為類風濕關節炎，不過至少在當下還不是類風濕關節炎病人。

而對類風濕關節炎病人來說，雖然大多數類風濕關節炎病人的RF陽性，但的確相當類風濕關節炎的RF陰性。即便你能檢測IgG、IgA型的RF。這點在輕症類風濕關節炎的病人身上較為明顯。

那麼問題出來了，是否應該對所有人去做類風濕因子檢查，因為這個檢查在今天很方便很便宜，不需要像過去那樣既抽兔子血、又抽綿羊的血。

我們清楚，做RF檢查的目的是判斷是否有類風濕關節炎。如果病人在抽血前為類風濕關節炎的可能性很低，那麼RF檢查不能提示患者存在類風濕關節炎。
我們已知，如果來200個人，其中100個為類風濕關節炎，另外100個完全健康的普通人。他們都檢測RF，則100個RA里有90個為陽性；100個健康人里約2個為陽性。

但我們知道中國的RA發病率是0.36%。如果1萬個普通人都被拉來做RF檢查。我們可以發現這樣的結果：

一，不是RA但RF陽性的人數是：
2%=X/（10000-36） X=199.28，約199

二，是RA而RF陽性的人數是：
90%=X/36 X=32.4 約33.

也就是說我們總共查出199+33=232個RF陽性。其中199個不是RA！另外還有3個RA病人被我們漏診了。

就此可以發現，這樣的普遍性檢查沒什麼幫助，反而讓我們困惑。

不過，如果醫生懷疑的疑似類風濕關節炎呢？有研究表明，醫生經過病史詢問排除一些情況後發現：這些人里如有1個掌指關節壓痛則14.1%為RA，2個掌指關節壓痛則53.8%為RA，3個掌指關節壓痛74.4%為RA（參考上文提到的「類風濕關節炎的分類標準」）。

（在排除一些可能的前提下，掌指關節壓痛數量可以預示類風濕可能性）