阿茲海默症診斷和治療明日之星：外泌體

外泌體（Exosome）是由細胞質膜內陷所形成直徑大小 30~150 nm 的脂質雙層膜小囊泡，為細胞外囊泡（Extracellular vesicles）的一種。它會攜帶 DNA、RNA、蛋白質、醣類、脂質等多種因子，可做為細胞間訊息傳遞的媒介。因此，在各種健康生理功能與疾病模型中都可發現外泌體參與其中，主要透過分子訊息傳遞，進而調控許多病理過程，包括多種癌症和神經退化性疾病等。

外泌體與阿茲海默症的進程

多數研究指出，β 類澱粉蛋白斑塊（Beta-amyloid plaques, Aβ）的過度製造與堆積，以及 Tau 蛋白造成神經纖維糾結（Neurofibrillary tangles）的形成，會導致腦部神經細胞間的鏈接喪失功能，促使神經細胞凋亡，是阿茲海默症
主要致病原因之一。

另有研究顯示阿茲海默症病患腦部組織的外泌體富含 Aβ 和 Tau 蛋白，推論可能與阿茲海默症發展有關。因為外泌體會攜帶毒性 Aβ 和高磷酸化的 Tau 蛋白（p-Tau），並在神經元細胞中傳遞，參與折迭錯誤蛋白質的聚集及累積，進而促進阿茲海默症疾病的發展。但是，外泌體同時也參與 Aβ 和高磷酸化 Tau 蛋白的清除，具有神經保護功能。研究顯示，若將神經元外泌體注入前類澱粉蛋白質（Amyloid precursor protein, APP）轉基因小鼠的大腦中，將可減少 Aβ 蛋白沉積，主要是因為神經元外泌體表面的醣神經鞘脂質（Glycosphingolipids）可與 Aβ 結合，並帶至小神經膠質細胞（Microglia cell）代謝清除。

外泌體可望成為阿茲海默症生物標記

由於外泌體可自血液、唾液、腦脊液、尿液等不同體液中分離出，也因為其取得的便利性及特殊結構和功能，將可作為阿茲海默症診斷的生物標記。

根據臨床前研究報告指出，血液中 外泌體內的 Aβ1-42 、p-Tau 181 與 p-Tau 396可作為阿茲海默症疾病進程的生物標記，以此 ˇ 個蛋白一同用來進行阿茲海默症檢測，其敏感度可達 96％。而且，隨着阿茲海默症病患從無症狀到確診，其 Aβ1-42會逐漸升高，因此可作為疾病進展或治療效果的生物標記。

外泌體具有治療阿茲海默症潛力

外泌體原本就存在人體內，具有較高的生物兼容性和低免疫反應的特性，因此可作為治療藥物或藥物傳輸載體。

有研究指出，將間質幹細胞分泌的外泌體給予阿茲海默症疾病小鼠模型，可促進其側腦室下區的神經再生，並改善 Aβ1-42 所引起的認知功能障礙。

另一研究指出，將治療阿茲海默症的 BACE1 siRNA 以電穿孔方式加載 RVG 基因修飾的樹突細胞所分泌之外泌體中，再將此 外泌體注射入小鼠體內，可抑制 BACE1 基因與蛋白表現，以及降低小鼠大腦中的 Aβ 含量。

除了上述的 2 種特性，外泌體亦具有可通過血腦屏障和攜帶特定藥物之特性，在阿茲海默症治療潛力上值得期待。

參考資料:
The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science 367, 640, 2020
Diagnostic and therapeutic potential of exosomes in Alzheimer’s disease. Journal of Neurochemistry 156, 162, 2021