溶瘤細菌成癌症免疫治療新方向！全球首創溶瘤細菌載體YB1前景可期

8 4 月, 2023

2021年4月9日至10日，為期兩天的BPIT 2021生物藥創新技術大會在上海隆重舉行，近百位生物創新藥的權威領袖、數百家領先的生物製藥企業、逾千位醫藥領域同行齊聚上海參與了本次生物醫藥行業盛事。

港藥溶瘤生物製藥有限公司也在本次大會閃耀亮相，其全球首創的溶瘤細菌載體YB1在展會中引起巨大反響，吸引了醫藥企業同行、專業投資界人士以及生物醫藥科研愛好者的廣泛關注和熱烈討論，讓港藥溶瘤生物製藥成為本次大會的明星企業之一。

YB1——全球首創溶瘤細菌載體

港藥溶瘤生物製藥專注於腫瘤靶向治療領域創新藥物的研發，擁有世界領先的基於合成生物學的溶瘤細菌技術平臺，致力於向全球提供革命性的癌症免疫治療解決方案。

2011年，公司創始人香港大學於斌博士及其團隊在研究中首次實現沙門氏菌Lambda-RED高效編程技術，建立了沙門氏菌合成生物學改造基礎。經過逾10年的開發週期，於斌博士及其研發團隊成功發明瞭一種經過基因編程、具備溶瘤作用的菌株鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium），並將其命名為YB1。

目前國內外市場上所見更多的是溶瘤病毒，各大藥廠在溶瘤病毒免疫療法方面的布局競爭已非常激烈，而港藥溶瘤生物製藥的YB1是全球首創的溶瘤細菌載體，也是目前全球唯一擁有自主技術專利的靶向腫瘤的溶瘤細菌載體。

港藥溶瘤生物製藥基於YB1形成的溶瘤細菌免疫療法代表著當前腫瘤免疫治療領域真正的藍海市場，前景巨大。

化身「生物導彈」，YB1具備強大藥物遞呈能力

除卻溶瘤特性，YB1還擁有強大的藥物攜帶能力。於斌博士團隊研究表明，溶瘤細菌YB1作為載體，可以高效遞呈攜帶包括抗體，mRNA，蛋白藥物，溶瘤病毒等「武器」，能夠化身「生物導彈」精準靶向腫瘤中心的低氧區域，並在腫瘤內部實現大量複製擴增，大大提高YB1載體在實體瘤靶點位置的濃度。

YB1到達腫瘤內部後釋放多種治療性「彈頭」藥物，可抑制腫瘤的生長並造成腫瘤溶解，同時能夠消除腫瘤的轉移，具有極大的臨床應用潛力。

港藥溶瘤生物製藥的YB1腫瘤導向藥物遞呈系統在注射後分三個階段發揮其溶瘤效用：

注射後30分鐘為制導期，這一階段YB1通過其精確靶向性可以不斷掃瞄周圍環境中氧氣濃度的含量，尋找腫瘤的位置；若在30分鐘內找不到腫瘤區域，YB1會啟動自毀程序，不會對身體造成損傷。

注射後24小時內為鎖定腫瘤時期，這一階段YB1先識別到腫瘤的低氧區域（氧氣濃度<0.5%），並在24小時內啟動生存模式，開始摧毀腫瘤的血管循環系統；同時YB1會在腫瘤內部大量自我複製，增加其在腫瘤區域的數量。

注射後24小時後為釋放武器攻擊時期，這一階段YB1會不斷自我複製形成群落，並啟動YB1合成武器機制，釋放所攜帶的抗體、蛋白藥物、mRNA、溶瘤病毒等，形成鏈式反應，引起腫瘤細胞死亡產生溶瘤效應；同時YB1可激活天然免疫NK細胞，發動NK細胞殺傷轉移腫瘤細胞。

如何實現腫瘤靶向性？

作為一個腫瘤靶向藥物遞呈的細菌載體，YB1的腫瘤靶向性主要基於實體腫瘤微環境中的重要特點：腫瘤的中心都有一個低氧的區域，氧氣濃度低於0.5%，明顯區別於正常器官（氧氣濃度在1-5%）；此外實體腫瘤的血液循環差，造成對各種化療藥物，抗體類藥物，及細胞類藥物都有很強耐受性。

由於腫瘤的缺氧特徵是顯而易見的，如果能夠以某種方式工程化兼性厭氧沙門氏菌，令其僅在氧含量低於0.5%時存活，則可以達到靶向腫瘤的目的，並且可以避免對正常組織的損害。

如前文所述，於斌博士及其團隊於2011年便在研究中首次實現沙門氏菌Lambda-RED高效編程技術，建立了沙門氏菌合成生物學改造基礎。通過合成生物學改造後，YB1可實現腫瘤低氧特異靶向，在氧氣超過0.5%的環境會自動裂解，達到腫瘤特異性囤積和攻擊作用；在低氧（<0.5%）的情況下，YB1會迅速自我繁殖，並且釋放攜帶的藥物攻擊腫瘤。

YB1溶瘤細菌免疫療法：走在時代前沿的癌症免疫治療重要研究方向

長久以來，人們將幾乎所有的惡性腫瘤都統稱為「癌症」，而癌症又因極高的致死率而被人類普遍視為恐怖的奪命「絕症」。腫瘤的轉移則是癌症相關死亡的主要原因之一，目前全球仍迫切需要尋找更多能有效抑制腫瘤轉移的靶向藥物。

面對癌症，大多數人會認為外科手術、化學療法或放射療法，以及最新的基於免疫檢查點抗體的免疫療法是少數可能的解決方案。但事實上，並非所有癌症患者都適合外科手術，並且癌症轉移也可以造成外科手術治療的失敗；化學療法或放射療法可能導致正常器官的巨大損傷和對癌症部位的較小作用；而免疫檢查點抗體的平均響應率也偏低。

造成上述治療困境的核心原因是大多數的腫瘤（超過90%）都會形成實體瘤，而實體瘤的一個顯著特徵就是腫瘤中心部分會形成一個非常特別的低氧區，這個低氧區有別於正常人的組織。處於低氧的腫瘤細胞可能表現出細胞週期進展和增殖的抑制，並因此可以相對地耐受許多靶向快速分裂的細胞的抗癌藥物；此外由於大多數藥物都是通過靜脈或者口服使用，到達腫瘤位置的藥物濃度變的非常有限，而副作用則會放大，這是傳統藥物類型的通病。

細菌在癌症治療中的有意應用可以追溯至十九世紀晩期，甚至存在更早的細菌在癌症治療中的效力的軼事報告，初見報導的有使用細菌（釀膿鏈球菌）來治療不可手術的肉瘤可相當大地減少腫瘤和淋巴結轉移。目前比較火熱的溶瘤病毒也是屬於類似的技術，病毒載體是當前使用最廣泛的遞送載體，但是它們不容易消除，也具有潛在致瘤性，效力相對有限。

因此，具有更大效力和安全操作的非病毒載體（諸如細菌載體）是開發新遞送系統的一種非常有前景的方案。港藥溶瘤生物製藥研發的YB1既是當前全球首創的溶瘤細菌載體，其以YB1為基礎溶瘤細菌免疫療法也是真正走在前沿的癌症免疫治療領域的一個重要研究方向。

YB1：不止在腫瘤治療，更具備廣闊技術拓展性

YB1應用於腫瘤免疫治療可以攜帶多種藥物，適應症包括肉瘤、黑色素瘤、PDL1陽性黑色素瘤以及其他實體瘤等等，產品管線的布局非常豐富。據悉，YB1現有多個產品管線目前正處於臨床前試驗階段，馬上將推進其人體臨床試驗。

除了可以攜帶各種彈頭藥物外，YB1也具備廣闊而強大的技術拓展性。於斌博士團隊研究發現，YB1也可以採用抗體藥物偶聯物(antibody-drug conjugate，ADC)模式：YB1-ADC。這類產品是通過YB1內部基因調控表達，並呈遞抗體序列到YB1的外表展示，以實現抗體偶聯作用，目前已經進入臨床前研發階段。

在腫瘤免疫治療領域之外，YB1同樣可以用於各種血栓治療。據瞭解YB1-rt-PA將為港藥溶瘤生物製藥的第一代定點血栓消融產品，主要特點是通過YB1攜帶，並在血栓位置釋放尿激酶（Urokinase），達到迅速定點釋放溶栓藥物的作用。

值得一提的是，此前YB1已經在寵物原發癌症的治療中得到成功應用，2016年第一隻患有惡性肉瘤的寵物狗Noopy經YB1治療後痊癒，至2020年，港藥溶瘤生物製藥完成了寵物癌症YB1臨床研究，超過100只患有癌症的寵物狗入組，同時Noopy也實現了4年的無癌生存。