影響間充質幹細胞療效的幾大因素（三）

間充質幹細胞

執著於對間充質幹細胞本身的探討及臨床應用！

在（一）裡面已經討論了「細胞質量」，在（二）裡面已經討論了「注射途經」，本篇繼續討論其他關鍵影響因素，即「最佳劑量」。

（三）最佳劑量

MSC的最佳劑量取決於不同的疾病和嚴重程度以及輸入途徑。

在MSC的臨床研究和應用中，細胞劑量可能屬於最無厘頭的和最體現不出科學性的一個環節了，即使有一些臨床研究涉及劑量爬坡實驗，但也不是基於動物實驗的基礎。

由於MSC和傳統藥物的特性差異巨大，具體表現至少有2點。①在MSC進入體內後，不符合傳統藥物典型的分布和代謝模型；傳統藥物屬於被動分布，而MSC具有主動趨化到損傷部位的功能，MSC在健康機體和疾病機體的體內分布也不一樣。②傳統藥物的動物實驗需要多次給藥維持穩定的血藥濃度，而MSC的動物實驗常常是單次注射，以至於MSC的臨床研究也常常採取1次注射的方案。實際上，MSC的單次注射並不能取得良好的穩定的長期的治療效果，即使短期內有明顯改善。

對於某種疾病，在臨床前的研究中，動物實驗並沒有充分證明MSC起效的最低劑量和最大飽和劑量，而且不同實驗室的細胞劑量存在差異。不同實驗室的培養系統、MSC的來源屬性等因素，常常導致MSC的質量存在差異，直接影響了MSC的動物實驗和臨床研究的結果[1]（見下圖）。因此，MSC的臨床前研究的數據並不能很好地指導臨床研究的方案確定。

在目前的臨床研究中，MSC的使用劑量範圍非常大，每名患者使用的MSC細胞數從四千多個MSC到上億個MSC不等。

局部介入的治療方式，最低的劑量出現在MSC治療股骨頭壞死的臨床案例中，韓國和法國各一項臨床研究用量為4500多個MSC[2,3]。介入治療最高的劑量出現在中國的一項臨床研究，為MSC治療糖尿病肢體大皰病，細胞用量為8.6億[4]；第二高劑量為2億個MSC心肌注射[5-8]。局部注射的MSC用量超過1億的臨床研究還有：1.2億MSC治療克隆氏病腸瘘[9]、1億MSC關節腔注射治療膝骨關節炎的[10-12]、1億MSC治療缺血性心肌病[13]。

靜脈輸入的細胞劑量相對比較穩定，常常採用每公斤體重數百萬級的MSC，即（1-10）x106/kg。靜脈輸入最高的劑量為與造血幹細胞造血幹細胞共移植的10×106/kg[14]，按照60公斤的體重，那也是需要6億個MSC了；還有治療GVHD的8×106/kg[15,16]。靜脈輸入最低的劑量出現在MSC和造血幹細胞共移植的臨床實驗中，為0.3×105/kg[17]。

2009年Prochymal（骨髓MSC）治療難治性GVHD的3期臨床試驗的失敗，是MSC臨床應用的一個災難性事件，幾乎否定了MSC的臨床療效[18]。Prochymal來源於健康人的骨髓，而MSC本身具有很強的免疫抑制能力，然而，為何Prochymal卻在3期臨床試驗中因療效不能明顯優於對照組？

當時Prochymal的適應症為激素抵抗性難治性GVHD，本身這個適應症就是非常棘手，如果Prochymal不優化治療方案，尤其是劑量方面突破常規思維，那麼失敗在所難免。

後來提高MSC細胞劑量到5×106/kg和8×106/kg，治療激素抵抗性難治性GVHD的效果優於2009年之前的療效，使得英國和歐盟的治療指南推薦MSC作為治療2-4級急性GVHD的三線治療藥物（詳情請看本公眾號的文章《間充質幹細胞治療GVHD寫進治療指南》點擊文題進入閱讀）。但是Prochymal依然未得到美國FDA的認可。有意思的是，2016年有一篇Meta分析的文章提出「劑量」這個因素並未影響MSC治療急性GvHD患者的生存率[19]。

雖然有專家認為5×106/kg和8×106/kg為高劑量，但是目前尚未對何種劑量定義為「高劑量」進行討論和證明。如果把MSC看作為「藥品」，那麼肯定存在一個範圍，在這個範圍內，劑量越高效果越好；然後達到一個飽和劑量後，繼續提高細胞劑量，並不能帶來更多的療效，反而可能帶來一些不良反應。

還是以一個小例子來結束本文：米飯能填飽肚子，但是一粒米飯能填飽肚子嗎？

文獻分析標準：

①臨床研究文章來源於pubmed和clinicaltrials；

②只分析臨床研究中是用「間充質幹細胞（MSC）」的文章，不採用骨髓或臍帶「單個核細胞（MNC）」的文章。

未完，待續……