侯恩存：放射生物學對肺癌放療的指導價值

肺癌是常見的惡性腫瘤, 嚴重威脅着人民健康。目前肺癌的治療方法除手術和化療外, 大部分患者需要放療。一個好的放療方案及放療時機的選擇直接影響治療效果, 而放療方案的制定與放射生物學密切相關。

根據放射生物學特點來合理設計放療方案是每個放療工作者必須具備的素質。肺癌放療必須嚴格遵守的基本原則是:

• (1) 足夠的總劑量控制腫瘤但不增加急性反應。
• (2) 合適的總療程使正常組織增殖修復。
• (3) 合適的分割劑量使晚 反應組織得到保護。

在肺癌的放療中應根據放射生物學特點對不同的病例採取不同的照射方式, 以求達到最佳放療效果。

通常把人體組織分為早反應組織和晚反應組織。早反應組織指增殖快的組織, 晚反應組織指增殖慢的組織, 大部分腫瘤可以看作早反應組織, 一般而論, 早反應組織放療後修復能力較晚反應組織弱。

但增殖能力比晚反應組織強, 肺屬於晚反應組織肺癌放療中主要考慮的放射生物學因素有分割劑量、總療程及放射增敏作用。

1、分割劑量

細胞劑量存活曲線上可見晚反應組織的存活曲線彎曲度大於早反應組織, 在一定劑量以上時, 相同的放射劑量導致對晚反應組織殺滅明顯大於早反應組織, 採用高分割劑量放射後, 晚反應組織的存活曲線上升比早反應組織上升明顯, 並且分割劑量越小差異越大, 所以每次分割劑量主要影響晚反應組織。

由於肺屬於晚反應組織, 具有明顯的分割照射敏感性, 降低每次照射劑量會增加肺的耐受性, 而很少影響肺癌的耐受性。

肺癌放療應用了數十年的常規照射為每周照射 5 天, 為每天照射 1 次, 每次劑量 1.8 ～ 2.0Gy, 通過對細胞亞致死損傷的修復、放療後細胞的加速再增值、細胞群的再分布、腫瘤的倍增時間、細胞的程序死亡等認識的加深, 以及動物實驗驗證, 其常規分割方式並非最佳方案, 增加每日照射次數, 減少每次照射劑量, 即超分割放療較常 規放療優越。

可以在相同腫瘤控制劑量下, 降低後期組織放射損傷, 或在保持相同後期組織放射損傷情況下, 提高腫瘤靶區的放射劑量進而可能提高療效。

2、放程

其主要影響腫瘤控制率和早期反應。在總劑量一定時療程延長早期反應減輕, 腫瘤控制降低, 但對晚反應組織影響不大。

2.1 延長療程

在特殊情況下, 如機器檢修, 節假日等需延長療程時, 總劑量不變會影響腫瘤的控制率。其控制率下降的主要原因是放療期間腫瘤組織發生加速再增殖。

資料表明，從 10⁴個癌細胞長到臨床可見的腫瘤(癌細胞約為 10⁴ 個) , 以肺鱗狀細胞癌細胞倍增時間為 90 天計算, 約需 9 年時間, 而臨床上大部分腫瘤在放療後 1 ～ 2 年內復發, 可見存在腫瘤細胞加速再增殖問題。

Hermens 和 Hopewell 的動物實驗也證明了放療期間細胞加速再增殖, 其原因可能在於放療後腫瘤縮小, 血供改善, 死亡的腫瘤細胞釋放某些刺激因子 以及腫瘤所保留的某些正常組織的生長調節機制減弱, 另外還可能存在其內在的生物學特殊行為。

因此延長療程需相應增加照射總量。目前不少放療工作者認為：放療短期中斷 後恢復放療, 每日可照射兩日之劑量, 以彌補中斷放療期間之劑量損失, 補足劑量後繼續按原方案放療, 使總量和治療總時間不變。

2.2 縮短療程

為了克服放療期間的腫瘤細胞加速增殖, 常常採取縮短療程的方法給予一定的總劑量。

目前較為常用的是加速超分割治療, 即縮短總療程, 每次分割劑量減少, 增加每日照射次數, 每日總劑量增加, 從而使總療程時間縮短, 此照射方式由於增加了每日照射劑量, 可導致急性反應加重, 但能提高控制率。

上海醫科大學腫瘤醫院何少琴等曾對105 例Ⅲ 期非小細胞癌進行探索, 1.15 ～ 1.25Gy, 2 次/ 天, 間隔 6 小時以上, 總劑量 69.5 ±2.1Gy/ 51 ～ 62 次 6～7 周, 1 年生存率為 53.4%, 2 年生存率為 13.0%。

2.3 療程不變

有時為了增加放療劑量而又考慮療程延長帶來的不良反應, 常常採取療程不變, 增加總劑量的方法, 增加部分放在總療程中完成, 具體措施有前程常規照射後程加速超分割和同期加量超分割, 提高了治療劑量, 增加了控制率, 但急性反應增加。

Manchester 用 2Gy/ 次, 2 次/天, 5 天/ 周, 40Gy/ 20 次/ 2 周。 Herskove 等曾對 14 例肺癌給予 1.1Gy/ 次,3 次/ 天, 總量 79 .2Gy/72 次.4 ～ 8 周, 結果:CR42.8%, PR35.7%。

根據放射生物學中細胞亞致死損傷的修復、放療細胞的再增殖、細胞群的再分布、腫瘤的倍增時間、細胞的程序死亡等綜合考慮, 因肺屬於晚反應組織, 常規照射對肺癌照射不利, 反應較大, 而增加每日照射次數, 減少每次劑量( 不延長 療程, 增大總照射劑量) , 有利於提高腫瘤控制率。

趙森、付曉龍等採取超分割治療對 Ⅰ ～ Ⅲ a 期肺癌進行動物實驗, 超 分割組 1～ 2 年局控率或生存率比常規組優越, 在臨床應用中以輕中度急性反應為常見, 腫塊消退也較明顯, 優於常規治療, 近期療效優於常規組。

3、腫瘤對放射線的敏感性

由於肺組織對放射線的耐受性差, 而非小細胞肺癌對放射線的敏感性為中等度, 除了在放療中注意照射劑量及照射方式外, 尚應儘可能提高肺癌對放射線的敏感性, 以在不增加放射反應的情況下提高治療效果。

目前, 放射增敏劑的研究主要集中在提高射線對腫瘤的殺傷力, 特別是有助於解決實體腫瘤中乏氧細胞對射線的敏感性：人實體瘤中含有 10 %～ 50 %對放射線有抗拒作用的乏氧細胞。

目前, 主要採取的方式有：高壓氧倉 、高 LET 射線及放射增敏劑, 而放射增敏劑為現今放射研究的熱點, 它能通過滲透彌散到較遠血管的乏氧區, 再通過某化學修飾作用達到放射增敏效果臨床放射治療實際應用的放射增敏劑大致 有兩種類型：

• 一是囪化吡啶, 其在某種程度上取決於所結合的類似物的量,
• 二是乏氧細胞增敏劑, 只增加乏 氧細胞的放射敏感性, 而對正常有氧細胞很少或沒有影響。

目前比較有前途的放射增敏劑為 MISO, 但尚未廣泛應用於 臨床。主要由於其神經毒性太大。第二代放射增敏劑 SR- 2508 和 Ro-03-8799( RIM) 目前已在美國和英國進入Ⅲ期臨床實驗。在肺癌及其它腫瘤的放療中可以根據情況應用。

另外, 低氧放療目前在臨床上常被應用。其原理在於吸入低氧後正常組織氧分壓降低, 從而導致正常組織對放射線敏感性降低, 起到保護正常組織的作用 。

綜上所述, 肺癌放療方案的設計原則是在早反應組織能耐受的最短療程給予晚反應組織能耐受的最高劑量, 但每日總量不要超過 5Gy, 每日分割劑量間隔時間不少於 6 小時。

同時肺癌的放療應作為綜合治療的一部分, 和手術、化療等 有機結合, 才能真正地提高腫瘤的治療效果。