人類對癌症的基本認知被推翻：腫瘤瘋狂消耗人體營養，「禍首」並非癌細胞
近百年來，醫學界一直認為癌細胞會大量掠奪葡萄糖進行高速代謝，這也是癌症代謝領域一直以來的經典理論。然而最近一項來自美國範德堡大學（Vanderbilt University）的研究顛覆了這個理論。他們發現，高速消耗葡萄糖的罪魁禍首並非癌細胞本身，而是腫瘤組織中的非癌細胞——主要是被稱為巨噬細胞（macrophages）的免疫細胞。
該研究小組2021年4月7日發表在《自然》（Nature）上的論文顯示，腫瘤微環境中不同類型的細胞會根據各自的代謝程序消耗不同的營養來源，這一發現可用於開發新的癌症療法和成像策略。
論文通訊作者之一、範德堡大學免疫生物學中心（Vanderbilt Center for Immunobiology）主任Jeffrey Rathmell博士介紹說：「癌症代謝領域在過去20年飛速發展，這一切的基礎是諾貝爾生理學與醫學獎得主、德國生理學家奧托．瓦博格（Otto Warburg）在1922年發表的一項觀察性研究，即癌細胞會高速消耗葡萄糖。」
傳統癌症代謝理論認為，正常分化的細胞主要依靠線粒體的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）為細胞供能，而大多數癌細胞則依賴於有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。上世紀20年代，瓦博格和他的研究小組觀察到，與周圍組織相比，癌細胞會消耗大量葡萄糖，並且即使在氧含量足以支持線粒體通過氧化磷酸化供能的情況下，癌細胞也傾向於將葡萄糖酵解成乳酸，以獲取能量。瓦博格還做出了進一步推測，認為線粒體功能異常可能是癌細胞糖酵解率更高的原因，也是癌症發展的主要誘因之一。這一發現為癌症代謝領域奠定了基礎，也由此被命名為「瓦博格效應」（Warburg effect）。然而，隨後的大量研究表明，大多數癌細胞的線粒體功能並未受損，這表明癌細胞的有氧糖酵解可能存在其他解釋。
對此，Jeffrey Rathmell指出：「現如今，我們知道腫瘤組織中包含許多類型的細胞，且令人驚訝的是，非癌細胞實際上才是腫瘤中主要的葡萄糖消耗者。」
瓦博格效應也是現代醫學利用正電子發射計算機斷層掃瞄（positron emission tomography，PET）對腫瘤組織成像的基礎。這種方法使用葡萄糖的放射性示蹤劑（FDG），根據癌細胞的葡萄糖代謝情況來「點亮」癌細胞，幫助醫生精準定位。然而，FDG-PET並不總能讓臨床醫生獲得他們想要的結果。
論文的另一位通訊作者、範德堡大學醫學系主任W.Kimryn Rathmell表示：「這麼多年來我一直對PET掃瞄結果是否準確抱有疑問。因為根據我對生物學的瞭解，我所研究的腎癌應該在PET成像中顯示高亮，但實際情況並非如此。到底是哪些細胞正在消耗葡萄糖，這個問題Jeffrey和我討論過許多次：是癌細胞，還是免疫細胞？它們是如何融合在一起的？你能想像得到我們討論得有多熱烈。」
他們的兩名博士研究生Bradley Reinfeld和Matthew Madden接受了挑戰，並且得到了一些問題的答案。從概念上講，他們用了個簡單的辦法：對患有腫瘤的小鼠使用PET示蹤劑，然後將腫瘤組織分離出來，使用細胞表面標記蛋白（cell surface marker proteins）和流式細胞儀（flow cytometry）將其按照細胞類型分類，接著測量細胞中的放射性。
左起：Kimryn Rathmell,Bradley Reinfeld,Matthew Madden and Jeffrey Rathmell。圖片來源：Susan Urmy/VUMC
研究小組使用了兩種不同的PET示蹤劑，一種用於追蹤葡萄糖，一種用於追蹤另一種細胞營養物質穀氨酰胺（glutamine）。他們還使用了包括結直腸癌、腎癌和乳腺癌在內的六種不同腫瘤模型。在每種情況下，他們發現髓系免疫細胞（主要是巨噬細胞）所攝取的葡萄糖最多，其次是T細胞和癌細胞。相較之下，消耗穀氨酰胺最多的則是癌細胞。
Madden對此表示：「我們認為這是一種廣泛存在於各種癌症類型中的普遍現象。」
進一步的研究發現，導致葡萄糖和穀氨酰胺攝取存在差異的並非營養物質不足，而是特定的細胞信號通路。這與腫瘤微環境中癌細胞與免疫細胞之間存在代謝競爭的主流觀點形成了鮮明對比。Madden指出：「人們一直認為是癌細胞消耗了所有的葡萄糖，因此導致免疫細胞無法獲得足夠的葡萄糖，從而無法發揮作用。我們的數據表明，營養供給並沒有受限。相反，細胞按程序消耗某些營養物質，且存在營養分配機制：癌細胞吸收穀氨酰胺和脂肪酸；免疫細胞吸收葡萄糖。」
Reinfeld說，瞭解到腫瘤微環境中的細胞使用不同的營養物質後，「可能會推動靶向特定類型細胞的新型癌症療法誕生，對腫瘤組織進行更精準的成像也可能實現。」Kimryn Rathmell補充道：「我們現在有了更先進的PET放射性示蹤劑，是時候考慮在病人身上測試氟化穀氨酰胺或其他營養物質探針了。」
這些發現對於解釋FDG-PET的成像結果也很重要，Kimryn表示：「我們一直在使用FDG-PET掃瞄技術，因此我們需要對從中獲得的信息有足夠準確的認識。我們用它來判斷腫瘤反應，但它也可能顯示的是炎症反應而不是腫瘤反應。」
Jeffrey Rathmel指出，Reinfeld和Madden參與了這個合作項目的每個實驗，他們還聯繫了在「醫學科學家培訓項目」（Medical Scientist Training Program）中的其他同學，為研究尋找更多的腫瘤模型。他評價道：「這是一次充滿活力和樂趣的合作。」
主要編譯來源：
https://eurekalert.org/pub_releases/2021-04/vumc-sru040521.php
https://science.sciencemag.org/content/324/5930/1029
https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(15)00241-8
論文信息
【標題】Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment
【期刊】Nature
【時間】07 April,2021
【作者】Reinfeld,B.I.,Madden,M.Z.,Wolf,M.M.et al.
【DOI】https://doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1
【摘要】Cancer cells characteristically consume glucose through Warburg metabolism1,a process that forms the basis of tumour imaging by positron emission tomography(PET).Tumour-infiltrating immune cells also rely on glucose,and impaired immune cell metabolism in the tumour microenvironment(TME)contributes to immune evasion by tumour cells2,3,4.However,whether the metabolism of immune cells is dysregulated in the TME by cell-intrinsic programs or by competition with cancer cells for limited nutrients remains unclear.Here we used PET tracers to measure the access to and uptake of glucose and glutamine by specific cell subsets in the TME.Notably,myeloid cells had the greatest capacity to take up intratumoral glucose,followed by Tcells and cancer cells,across arange of cancer models.By contrast,cancer cells showed the highest uptake of glutamine.This distinct nutrient partitioning was programmed in acell-intrinsic manner through mTORC1 signalling and the expression of genes related to the metabolism of glucose and glutamine.Inhibiting glutamine uptake enhanced glucose uptake across tumour-resident cell types,showing that glutamine metabolism suppresses glucose uptake without glucose being alimiting factor in the TME.Thus,cell-intrinsic programs drive the preferential acquisition of glucose and glutamine by immune and cancer cells,respectively.Cell-selective partitioning of these nutrients could be exploited to develop therapies and imaging strategies to enhance or monitor the metabolic programs and activities of specific cell populations in the TME.
【鏈接】
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03442-1#citeas
來源：科研圈
