中國原發性肝細胞癌放射治療指南
原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率分別位居我國惡性腫瘤的第4位和第2位。
原發性肝癌的病理類型主要包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝內膽管細胞癌和混合型肝癌,其中HCC約佔85%~90%。三者在發病機制、生物學行為、臨床表現及治療策略等方面有所不同，本指南中的肝癌特指HCC。
我國HCC多在慢性肝病或肝硬化基礎上發展形成，起病隱匿，早期症狀不明顯，大多數患者確診時分期較晚，因此總體預後較差。
HCC的治療強調多學科綜合模式，以提高患者的生存率。
•對於可手術HCC，根治性肝切除術或肝移植術是標準的治療方案；
•對於不可手術HCC，放射治療(簡稱放療)、射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、經動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)及系統治療等都是可選擇的有效治療手段。
近年來，隨著放療技術的快速發展，三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)、調強放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)、體部立體定向放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)及圖像引導放療(image-guided radiotherapy,IGRT)等技術在肝癌治療中得到廣泛應用。
1.篩查
在我國，HBV和(或)HCV感染、酒精性肝病、非酒精脂肪性肝炎、長期食用黃曲霉毒素污染的食物、血吸蟲病等多種原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群是肝癌高危人群，應定期進行肝癌早期篩查，建議至少每6個月進行一次血清AFP檢測和肝臟超聲檢查，篩查異常者應通過影像學或肝活檢進一步診斷、隨訪。
2.診斷
2.1病理診斷:肝臟佔位、肝外轉移病灶活檢標本，或手術切除組織標本，經病理組織學和(或)細胞學檢查明確診斷為HCC仍是金標準。
2.2臨床診斷:在所有實體瘤中，僅HCC可採用臨床指標確定診斷。綜合病史、血清學檢測(腫瘤標誌物和病毒感染指標)和影像學檢查做出臨床診斷。
在動態增強MRI、動態增強CT、Gd-EOB-DTPA增強MRI和超聲造影4種影像學檢查中，HCC的典型影像學表現為病灶在動脈期明顯強化、門脈期和(或)延遲期強化減低的「快進快出」的增強方式。診斷標準如下:
①若肝臟結節<1 cm，定期進行篩查。
②若肝臟結節為1~2 cm，上述4種影像學檢查至少2項檢查有典型的肝癌特徵,結合病史和血清學檢測，可做出HCC的臨床診斷；若無或只有1項檢查有典型肝癌特徵，應密切進行影像學隨訪，每2~3個月一次，必要時行肝穿刺活檢。
③若肝臟結節>2 cm，4種影像學檢查中只要有1項顯示典型的肝癌特徵，結合病史和血清學檢測，可做出HCC的臨床診斷；若均無典型的肝癌特徵，需進行肝穿刺活檢。
④若常規影像學未明確提示肝臟結節，但AFP≧400μg/L，則上述4種影像學檢查只要有1項顯示典型的肝癌特徵，結合病史和血清學檢測可做出HCC的臨床診斷；若影像學均無典型的肝癌特徵，應密切進行腫瘤標誌物和影像學隨訪，每2~3個月一次。
3.分期
準確的分期對於治療方案制定以及預後評價至關重要。國際上常用的肝癌分期系統包括TNM分期(附錄4)和巴塞羅那分期(BCLC)。
依據我國肝癌特點,我國專家建立了中國肝癌分期(China liver cancer staging,CNLC)，具體如下:
•CNLCⅠa期：體力狀態(performance status,PS)評分0~2分，肝功能Child-Pugh A/B級，單個腫瘤最大徑≦5 cm，無血管侵犯和肝外轉移。
•CNLCⅠb期：PS評分0~2分，肝功能Child-Pugh A/B級，單個腫瘤最大徑>5 cm，或2~3個腫瘤最大徑均≦3 cm，無血管侵犯和肝外轉移。
•CNLCⅡa期：PS評分0~2分，肝功能Child-Pugh A/B級，2~3個腫瘤、單個腫瘤最大徑>3 cm，無血管侵犯和肝外轉移。
•CNLCⅡb期：PS評分0~2分，肝功能Child-Pugh A/B級，腫瘤數目≧4個、不論腫瘤大小，無血管侵犯和肝外轉移。
•CNLCⅢa期：PS評分0~2分，肝功能Child-Pugh A/B級，不論腫瘤情況，有血管侵犯，無肝外轉移。
•CNLCⅢb期：PS評分0~2分，肝功能Child-Pugh A/B級，不論腫瘤情況，不論血管侵犯，有肝外轉移。
•CNLCⅣ期：PS評分3~4分或肝功能Child-Pugh C級，不論腫瘤情況及侵犯轉移情況。
4.治療
HCC治療更強調多學科綜合模式，特別是對疑難複雜病例的處理要避免單學科治療的侷限性。主要治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、TACE治療、放療、系統治療等。
4.1外科治療
外科治療是早期HCC患者最重要的根治性治療手段，主要包括肝切除術和肝移植術。
4.1.1手術切除適應證：肝臟儲備功能良好的CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手術切除首選適應證；部分CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌，也可考慮手術切除。
4.1.2肝移植適應證：肝移植是根治性治療手段之一，尤其適用於肝功能失代償、不適合手術切除及局部消融的早期肝癌患者。我國專家推薦採用美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準作為肝移植適應證判斷依據，即：單個腫瘤直徑≦6.5 cm；腫瘤數目≦3個，其中最大腫瘤直徑≦4.5 cm，且腫瘤直徑總和≦8.0 cm；無大血管侵犯。
4.2局部消融治療
我國HCC患者大多數合併肝硬化，而且大部分HCC患者在確診時已屬於中晚期，有手術切除機會的患者僅佔20%~30%。局部消融治療可使部分無法手術的患者獲得根治機會。
4.2.1局部消融適應證:局部消融治療適用於CNLCⅠa期及部分Ⅰb期肝癌患者；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移，肝功能分級Child-Pugh A/B級者可以獲得根治性療效。對於不能手術切除的直徑3~7 cm的單發腫瘤或多發腫瘤,可採用局部消融聯合TACE。
4.2.2常見消融手段:常見消融手段包括RFA、微波消融、冷凍消融、無水乙醇注射等。
4.3 TACE治療
肝癌TACE治療的適應證主要包括：
①CNLCⅡb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者。
②可手術切除,但由於其他原因不能或不願接受手術治療的CNLCⅠb、Ⅱa期肝癌患者。
③門靜脈主幹未完全阻塞,或雖完全阻塞但門靜脈代償性側支血管豐富或通過門靜脈支架植入可以復通門靜脈血流的肝癌患者。
4.4系統治療
對於晚期肝癌患者，有效的系統治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關症狀，提高生命質量，延長生存時間。
4.4.1系統治療適應證
①合併有血管侵犯或肝外轉移的CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌患者。
②雖為局部病變,但不適合手術切除或TACE的CNLCⅡb期肝癌患者。
③合併門靜脈主幹或下腔靜脈瘤栓者。
④多次TACE治療後肝血管阻塞和(或)TACE治療後進展的患者。
4.4.2系統治療的藥物選擇
①肝功能分級Child-Pugh A或B≦7分：一線治療推薦索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼、阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗或奧沙利鉑為主的系統化療；二線治療推薦瑞戈非尼、阿帕替尼或PD-1單抗（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗等）。
②肝功能分級Child-Pugh B>7分或C級：可採用具有肝癌適應證的現代中藥製劑或最佳支持治療等。
4.5放療
肝癌放療以外照射為主，加之國內外開展肝癌近距離治療的中心及相關研究較少，本指南僅介紹肝癌外照射相關內容。
在二維放療年代，全肝照射誘發的放射性肝病(radiation-induced liver disease,RILD)大大限制了放療在肝癌治療中的應用。
近年來隨著放療新技術，如3D-CRT、IMRT、SBRT及IGRT等的不斷應用，臨床上實現了真正的精準放療，即高劑量照射區精準覆蓋腫瘤區域同時正常組織器官得到充分保護，這大大推動了肝癌放療的發展。
隨著放療技術的進步和肝癌放療實踐經驗的不斷積累，放療在HCC治療中的價值得到廣泛認可，只要病變無法手術切除，或者患者有嚴重合併症無法耐受手術，而且不論病變在什麼部位，放療都可以考慮作為潛在根治性、綜合治療的一部分或姑息性治療手段應用於不同分期的HCC患者。
同時還要大力支持開展前瞻性研究，從而使臨床應用放療的證據級別進一步提高。
4.5.1放療適應證
①潛在根治性SBRT：CNLCⅠa、部分選擇性的Ⅰb期HCC患者，尤其是小肝癌(≦5 cm)患者，若無手術或消融治療等適應證，或患者由於高齡或嚴重合併症等無法耐受手術或消融治療，或患者不願接受有創性治療，以及通過其他治療後殘留和復發的HCC，均可採用SBRT治療。
患者具有以下情況時，與RFA相比，SBRT可能具有一定優勢：腫瘤>3 cm,位於膈下、腫瘤鄰近大血管、中央膽道系統、心臟等部位，或腫瘤在超聲下不可視，這類情況下SBRT是局部消融治療的有效替代手段。
②TACE和放療的綜合治療：CNLC部分Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期無手術適應證HCC患者，採用包括放療在內的綜合治療屬於優選治療，尤其是TACE聯合放療不論在局部控制率還是生存率方面更具優勢。
③手術和放療的綜合治療：等待肝移植患者，放療可以作為橋接治療控制腫瘤，維持患者的肝移植候選狀態；部分晚期HCC患者通過放療可以縮小腫瘤，轉化為可手術；接受窄切緣(<1 cm)手術HCC患者術後放療可以降低復發率，提高療效(2B類證據)。
④姑息性放療：有肝外轉移的CNLCⅢb期HCC患者,出現淋巴結轉移，肺、骨、腎上腺和腦等的轉移時，放療可以緩解症狀，預防或減少併發症的發生；寡轉移病灶也可以行SBRT治療，提高療效(2B類證據)。
4.5.2 HCC放療證據
4.5.2.1 SBRT證據:文獻報導HCC經過恰當的SBRT治療後2~3年腫瘤局部控制率高達83.6%~100%，≧3級肝臟及胃腸道不良反應的發生率低於5%，2~3年總生存率約為48.3%~70.0%(部分研究包括了同時合併瘤栓甚至有遠處轉移的患者)，若為單純的小肝癌(≦5 cm)患者SBRT甚至可以取得與根治性手術相似的療效。
一項研究比較了SBRT(少數患者接受了每次3 Gy的大分割放療)與RFA的療效,在腫瘤數目≦3個、腫瘤最大徑≦3 cm的不可手術HCC患者中，兩者的總生存率、局部控制率和肝臟不良反應方面是相似的[37]。基於2064例亞洲患者的多中心回顧性研究顯示，SBRT是RFA的有效替代治療，尤其是腫瘤>3 cm、位於膈下和TACE治療後進展的患者。
目前研究表明SBRT治療HCC可獲得良好而又持久的局部控制率，但不同中心在患者選擇、放療模式以及正常肝臟和胃腸道劑量限量等方面存在一定差異，仍需要開展SBRT治療的前瞻性研究,以更好地指導臨床實踐。
4.5.2.2 TACE和放療的綜合治療證據:不可手術的HCC患者，包括病變較大(>5 cm)、多發腫瘤(≧2個)、合併瘤栓等情況，現有研究表明這類患者應優選包括TACE和放療在內的綜合治療。
TACE對於大多數患者並非根治性治療，TACE和放療的綜合治療可以顯著提高患者的療效。
•Shim等的研究顯示，不可手術肝癌TACE聯合放療和單純TACE治療相比，腫瘤大小為5~7 cm者2年總生存率分別為63%和42%，8~10 cm者分別為50%和0,>10 cm者分別為17%和0，均顯示出綜合治療的優勢。
•Kim等對≧10 cm的巨大HCC的研究發現，TACE聯合放療組中位總生存期和無進展生存期以及肝內控制率均較單純TACE組顯著改善。
•一項研究納入了107例不可手術、但均接受了TACE聯合放療的HCC患者，結果顯示，肝內原發灶為孤立腫瘤患者療效最好，中位生存期35個月；肝內多發腫瘤但均可以包括在放療野內或放療野外病變也控制良好者中位生存期16個月；肝內多發腫瘤放療後放療野內病變控制良好，但放療野外病變仍有活性者中位生存期只有5個月。
該研究表明對於肝內多發性HCC患者，若通過綜合治療病變均可以控制，局部放療仍有生存獲益。
•2015年Huo和Eslick發表了一項關於不可手術HCC患者TACE聯合放療與單純TACE治療比較的Meta分析，共包括25項研究(11項小樣本的隨機對照研究，14項非隨機對照研究)，其中8項研究包括了臨床Ⅲ或Ⅳ期患者，18項研究包括了門靜脈瘤栓患者，共計2577例肝癌患者。
多數研究採用常規分割放療。病例匯總後分析TACE聯合放療組的中位總生存期為22.7個月，明顯優於單純TACE組的13.5個月(P<0.001)，而且不論1年到5年的生存率還是治療有效率均是綜合治療組更高。亞組分析顯示，患者無論是否合併門靜脈瘤栓都可以從綜合治療中獲益。
研究認為現有的證據足以證明，對於不可手術HCC患者而言，TACE聯合放療明顯優於單純TACE治療。
HCC患者合併瘤栓是最主要的不良預後因素之一，支持治療的生存期僅2~4個月。放療是瘤栓局部治療中最有效的手段，客觀有效率為39.6%~51.8%，採用包括放療在內的綜合治療後中位總生存期可以延長到10.2~10.6個月。
在BCLC指南中HCC合併瘤栓的唯一推薦治療是系統治療，但是2018年發表的前瞻性隨機研究證實，TACE聯合放療不論是無進展生存還是總生存方面均明顯優於作為一線治療的索拉非尼。
2019年一項研究總結了639例HCC合併瘤栓TACE聯合放療作為一線治療的結果，中位總生存期為10.7個月，放療後3個月內，3級以上肝功能異常和膽紅素升高發生率分別是8.1%和1.5%；3級以上胃腸道出血發生率為1.6%。
研究認為，HCC合併瘤栓患者TACE聯合放療既安全又有效，可以作為患者的一線治療。
HCC侵犯下腔靜脈或右心房僅佔4%左右，理論上瘤栓脫落可能引起肺栓塞等嚴重併發症，但一項包括164例患者的Meta分析結果顯示，這類患者進行放療的局部控制率達83.8%，僅有1例患者出現肺栓塞，提示放療對這類患者同樣安全有效。
4.5.2.3手術和放療的綜合治療證據:等待肝移植的HCC患者常需要橋接治療，以維持患者的肝移植候選狀態，SBRT是常用的橋接治療手段之一。2017年加拿大的一項研究對比了SBRT、TACE、RFA作為肝移植橋接治療的療效，3種治療方案的5年生存率及術後併發症相似。
與根治性手術(切緣≧1 cm)相比，窄切緣(<1 cm)術後HCC復發率高，患者生存率低。Wang等的研究結果顯示，窄切緣手術患者行術後放療可取得與根治性手術患者相似的總生存期，二者的生存率均明顯高於單純窄切緣手術患者。另外，術後放療可以明顯降低肝內和肝外復發率。
儘管手術治療在HCC合併瘤栓患者中的作用存在一定的分歧，但是國內一項多中心隨機對照研究的數據顯示，新輔助放療聯合手術者2年總生存率達27.4%，顯著高於單純手術治療的9.4%，體現了綜合治療的優勢。
4.5.2.4姑息性放療證據:HCC肝外轉移可導致受累器官出現相關症狀，如疼痛、咳嗽等，這部分患者需要進行包括放療在內的多學科綜合治療。對淋巴結、腎上腺、骨或軟組織、肺或腦轉移等患者，放療可使轉移病變縮小、症狀緩解，從而提高生命質量。
4.5.3放療禁忌證
HCC患者如肝內病變呈廣泛瀰漫分布、PS評分3~4分、肝功能Child-Pugh C級、既往同一部位放療史、合併嚴重的內科基礎疾病,預計不能安全實施放療者不建議行放療。
4.5.4放療實施要點
4.5.4.1放療定位
定位前準備：定位前一般應禁食禁飲4h。定位前30 min口服300 ml稀釋後的腸道對比劑(飲用水500 ml與20%泛影葡胺20 ml混合)。進行CT模擬定位前口服剩餘的200 ml稀釋的腸道對比劑。
CT定位：患者仰臥位，體膜固定,層厚3~5 mm掃瞄，掃瞄範圍從膈上4~5 cm至L4椎體下緣，應用靜脈增強對比劑。
MRI圖像融合：多模態MRI可顯著增加肝臟病變邊界的辨識度,所以強烈建議同時根據定位CT和MRI圖像對HCC患者進行靶區勾畫。定位CT和MRI圖像採集時患者應儘可能採取同一固定體位,從而達到CT/MRI更好的圖像融合。
4.5.4.2放療靶區勾畫（強調結合多種影像學資料來確定靶區）：
①大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV)：要利用平掃和增強定位CT(或4D-CT)圖像、充分結合多模態MRI圖像來確定GTV範圍。建議對HCC原發腫瘤和瘤栓分別進行勾畫。原發腫瘤多在動脈期進行勾畫，瘤栓在靜脈期或延遲期進行勾畫。無MRI模擬定位機的單位，也可參照診斷MRI進行GTV勾畫。
②臨床靶體積(clinical target volume,CTV)：對於肝內原發腫瘤，在沒有病理分級、非SBRT技術情況下，建議GTV外擴5 mm形成CTV，在採用SBRT技術的情況下，多不需要外放CTV；瘤栓多侷限在管壁內，一般不需要外放CTV；由於HCC出現淋巴結轉移少見，CTV一般不包括淋巴引流區，但對於已經出現淋巴結轉移的患者，建議CTV包括相應淋巴引流區。
③計畫靶體積(planning target volume,PTV)：一般在CTV基礎上外放5~15 mm，具體根據各單位質控數據確定。
4.5.4.3放療劑量及分割模式
①SBRT治療：最佳劑量和分割模式尚無統一標準，臨床具體選擇主要取決於肝臟功能和正常器官劑量限制，也與病變的大小、數量和位置等有關。
•若腫瘤≦5 cm,肝功能分級Child-Pugh A級時，多採用總劑量30~50 Gy，3~5次完成；若腫瘤>5 cm，或靠近胃腸道時單次劑量可以減少為5~5.5 Gy，共照射10次左右。
•有治療經驗的放療中心可以對Child-Pugh B級7分HCC患者謹慎選擇SBRT治療，同時需要調整處方劑量和更嚴格的危及器官劑量限制。
②常規分割放療:用於晚期肝癌的放療,多採用50~60 Gy、單次1.8~2.0 Gy的分割模式。
47.5.4.4危及器官劑量限制
正常器官耐受劑量需綜合考慮放療總劑量、分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝體積(全肝體積減GTV)大小等因素，其中RILD仍然是影響HCC放療安全性的最主要因素之一。
①SBRT治療:
1)肝功能Child-Pugh A級，放療次數3~5次，正常肝體積>700 ml時，正常肝平均劑量<15 Gy或肝臟體積>800 ml時<18 Gy。
2)我國肝癌患者大多伴有肝硬化和脾功能亢進，導致胃腸道瘀血和凝血功能異常，胃腸道的放射耐受劑量可能低於美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)推薦的劑量，目前研究認為，放療分次數3~5次時，胃和小腸最大劑量均應<22.2~35.0 Gy，最佳<30 Gy；食管最佳<32 Gy。
3)放療分次數3~5次，雙腎平均劑量最佳<10 Gy；脊髓最大劑量<21.9~30.0 Gy，最佳<25 Gy。
②常規分割放療:
1)肝功能Child-Pugh A級患者，正常肝平均劑量<28 Gy；肝功能Child-Pugh B級者，肝臟對射線的耐受性下降，正常肝平均劑量<24 Gy，肝功能Child-Pugh C級患者不建議行肝臟放療。
2)胃和小腸最大劑量均應<54 Gy，胃V45<45%，小腸V50≦5%。
3)雙腎平均劑量≦15 Gy，如一側腎臟平均劑量>19 Gy，則另一側腎臟盡量減少受照劑量；脊髓最大劑量<45 Gy。
4.5.4.5放療技術
建議採用3D-CRT、IMRT、SBRT等技術。螺旋斷層放療適合多發病灶的肝癌患者。建議採用IGRT技術，尤其是選擇SBRT時，每次治療必須有圖像引導，以提高治療的準確性並減少治療的不良反應。
HCC放療技術的選擇和放療野的設計要遵循一個基本原則，即充分保護正常肝組織，即便是接受低劑量照射的正常肝體積也要盡量減少，所以對於晚期HCC患者多選擇3~5個非均勻分布的照射野，從而保證放療的順利完成、保留正常肝臟的再生能力，為進一步的綜合治療奠定基礎。
呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放療過程中運動和形變的主要原因，目前常用的控制呼吸運動的手段包括腹壓器、呼吸門控技術、實時腫瘤追蹤技術等。
4.5.4.6放療的併發症
常見的急性不良反應主要包括乏力、噁心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損傷，嚴重者有上消化道出血等。治療上以對症為主，多數急性不良反應在治療後可以恢復。
RILD是肝臟放療最主要的劑量限制性不良反應之一，包括典型性和非典型性兩種。
①典型性RILD：大多數發生在放療後4個月內，患者表現為疲乏、體重增加、腹圍增大、無黃疸性腹腔積液、肝腫大和鹼性磷酸酶(AKP)升高>正常值上限2倍。
②非典型性RILD：大多數發生在放療後3個月內，主要表現為肝功能的異常,如轉氨酶(ALT或AST)升高>正常值上限5倍，或肝功能Child-Pugh評分增加≧2分，無肝腫大和腹腔積液。
診斷RILD要排除肝臟腫瘤進展、病毒性或藥物性因素所致的臨床表現和肝功能等的異常。RILD一旦發生死亡率較高，因此在制定放療計畫前要充分評估患者的基礎疾病，尤其是肝臟疾病，如肝炎、肝硬化等，放療前必須進行肝功能分級評價，根據患者的具體情況制定出恰當的放療方案，以盡量避免RILD的發生，即在臨床實踐中，重點是預防RILD的發生。
4.5.4.7放療過程中抗病毒治療
合併HBV感染的患者，即使HBV DNA為陰性，進行抗腫瘤治療過程中也可能出現HBV的再激活，重者可導致肝衰竭甚至死亡。
因此合併HBV感染特別是複製活躍的肝癌患者，口服核苷(酸)類似物抗病毒治療應貫穿治療全過程。宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋等。
對於HCV相關肝癌，如果有肝炎活動建議應行直接抗病毒藥物或聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林抗病毒治療。
4.5.4.8放療後療效評估及隨訪
放療後1個月複查，以後2年內每3個月複查一次，5年內每半年複查一次，5年後每年複查一次，出現進展相關症狀隨時複查。
複查項目：症狀詢問、體格檢查、營養狀態評估、治療後的早晚期不良反應評價、血液學檢查(血常規、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標誌物、病毒感染指標、機體免疫指標等)和影像學檢查(腹部CT或MRI、胸部X線片或胸部CT)等。
